Pregabalina - Pregabalin

Pregabalina
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Datos clinicos
Pronunciación / P r i ɡ æ b əl ɪ n /
Nombres comerciales Lyrica, otros
Otros nombres Ácido 3-isobutil GABA, ( S ) -3-isobutil-γ-aminobutírico
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a605045
Datos de licencia

Categoría de embarazo

Responsabilidad por dependencia
Físico : moderado
Psicológico : moderado

Responsabilidad por adicción
Bajo
Vías de
administración
Oral
Clase de droga Gabapentinoide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad Oral: alto (≥90% se absorbe rápidamente; la administración con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la biodisponibilidad)
Enlace proteico <1%
Metabolitos N -metilpregabalina
Inicio de acción Puede ocurrir dentro de una semana (dolor)
Vida media de eliminación 4,5-7 horas con una vida media de eliminación media de 6,3 horas
Duración de la acción Desconocido
Excreción Riñón
Identificadores
  • Ácido (3 S ) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.119.513 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 8 H 17 N O 2
Masa molar 159,229  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CC (C) CC (CC (= O) O) CN
  • InChI = 1S / C8H17NO2 / c1-6 (2) 3-7 (5-9) 4-8 (10) 11 / h6-7H, 3-5,9H2,1-2H3, (H, 10,11) / t7- / m0 / s1 chequeY
  • Clave: AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N chequeY
  (verificar)

La pregabalina , que se vende bajo la marca Lyrica entre otros, es un medicamento anticonvulsivo y ansiolítico que se usa para tratar la epilepsia , el dolor neuropático , la fibromialgia , el síndrome de piernas inquietas y el trastorno de ansiedad generalizada . Su uso en la epilepsia es como terapia complementaria para las convulsiones parciales . Cuando se usa antes de la cirugía, reduce el dolor pero produce una mayor sedación y alteraciones visuales. Se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza , mareos , somnolencia , confusión, problemas de memoria, mala coordinación , boca seca, problemas de visión y aumento de peso. Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , uso indebido de fármacos y un mayor riesgo de suicidio . Cuando la pregabalina se toma en dosis altas durante un período prolongado, puede producirse una adicción, pero si se toma en las dosis habituales, el riesgo es bajo. El uso durante el embarazo o la lactancia no tiene una seguridad clara. La pregabalina es un gabapentinoide y actúa inhibiendo ciertos canales de calcio .

La pregabalina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2004. Se desarrolló como un sucesor de la gabapentina . Está disponible como medicamento genérico en varios países, incluidos los Estados Unidos a partir de 2019. Una versión genérica de la formulación de liberación prolongada está disponible en los Estados Unidos a partir de abril de 2021. En 2019, fue la 81a más comúnmente medicamentos recetados en los Estados Unidos, con más de 9  millones de recetas. En los EE. UU., La pregabalina es una sustancia controlada de la Lista V según la Ley de Sustancias Controladas de 1970 . Es una sustancia controlada de Clase C en el Reino Unido.

Usos médicos

Caja de cápsulas de 150 mg de Lyrica (pregabalina) de Finlandia

Convulsiones

La pregabalina es útil cuando se agrega a otros tratamientos, cuando esos otros tratamientos no controlan la epilepsia parcial. Su uso solo es menos efectivo que algunos otros medicamentos anticonvulsivos. No está claro cómo se compara con la gabapentina para este uso.

Dolor neuropático

La Federación Europea de Sociedades Neurológicas recomienda la pregabalina como agente de primera línea para el tratamiento del dolor asociado con la neuropatía diabética , la neuralgia postherpética y el dolor neuropático central . Una minoría obtiene un beneficio sustancial y un número mayor obtiene un beneficio moderado. Se le da el mismo peso que la gabapentina y los antidepresivos tricíclicos como agente de primera línea, sin embargo, estos últimos son menos costosos a partir de 2010. La evidencia no respalda su utilidad en la ciática o el dolor lumbar .

El uso de pregabalina en el dolor neuropático asociado al cáncer es controvertido; aunque tal uso es común. No hay evidencia de su uso en la prevención de migrañas y tampoco se ha encontrado que la gabapentina sea útil. Se ha examinado para la prevención del dolor crónico posquirúrgico, pero su utilidad para este propósito es controvertida.

Por lo general, la pregabalina no se considera eficaz en el tratamiento del dolor agudo. En los ensayos que examinaron la utilidad de la pregabalina para el tratamiento del dolor posquirúrgico agudo, no se observaron efectos sobre los niveles generales de dolor, pero las personas requirieron menos morfina y tuvieron menos efectos secundarios relacionados con los opiáceos. Se han discutido varios posibles mecanismos para mejorar el dolor.

Desórdenes de ansiedad

La pregabalina es moderadamente eficaz y segura para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada . La Federación Mundial de Psiquiatría Biológica recomienda la pregabalina como uno de varios agentes de primera línea para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, pero recomienda otros agentes como los ISRS como tratamiento de primera línea para el trastorno obsesivo compulsivo y el trastorno de estrés postraumático . Parece tener efectos ansiolíticos similares a las benzodiazepinas con menor riesgo de dependencia .

Los efectos de la pregabalina aparecen después de una semana de uso y son similares en efectividad al lorazepam , alprazolam y venlafaxina , pero la pregabalina ha demostrado superioridad al producir efectos terapéuticos más consistentes para los síntomas de ansiedad psicosomática . Los ensayos a largo plazo han demostrado una eficacia continua sin el desarrollo de tolerancia y, además, a diferencia de las benzodiazepinas, tiene un efecto beneficioso sobre el sueño y la arquitectura del sueño , caracterizado por la mejora del sueño de ondas lentas . Produce un deterioro cognitivo y psicomotor menos grave en comparación con las benzodiazepinas.

Una revisión de 2019 encontró que la pregabalina reduce los síntomas y, en general, fue bien tolerada.

Otros usos

La evidencia encuentra pocos beneficios y un riesgo significativo en aquellos con dolor lumbar crónico . La evidencia de beneficio en la abstinencia del alcohol , así como en la abstinencia de ciertas otras drogas, es limitada a partir de 2016.

Efectos adversos

La exposición a la pregabalina se asocia con aumento de peso, somnolencia y fatiga, mareos, vértigo, hinchazón de las piernas, trastornos de la visión, pérdida de coordinación y euforia. Tiene un perfil de efectos adversos similar a otros depresores del sistema nervioso central . Las reacciones adversas a medicamentos asociadas con el uso de pregabalina incluyen:

Se han reportado casos de uso recreativo, con efectos adversos asociados.

Síntomas de abstinencia

Tras la interrupción brusca o rápida de pregabalina, algunas personas informaron síntomas que sugerían dependencia física . La FDA determinó que el perfil de dependencia de sustancias de la pregabalina, medido mediante una lista de control de abstinencia física personal , era cuantitativamente menor que el de las benzodiazepinas . Incluso las personas que han interrumpido el uso a corto plazo de pregabalina han experimentado síntomas de abstinencia , como insomnio , dolor de cabeza, náuseas , ansiedad , diarrea, síntomas similares a los de la gripe , nerviosismo, depresión mayor , dolor, convulsiones , hiperhidrosis y mareos.

El embarazo

No está claro si es seguro para su uso durante el embarazo y algunos estudios muestran un daño potencial.

Respiración

En diciembre de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) advirtió sobre problemas respiratorios graves para quienes toman gabapentina o pregabalina cuando se usan con depresores del SNC o para quienes tienen problemas pulmonares.

La FDA requirió que se agreguen nuevas advertencias sobre el riesgo de depresión respiratoria a la información de prescripción de los gabapentinoides. La FDA también requirió que los fabricantes de medicamentos realicen ensayos clínicos para evaluar más a fondo su potencial de abuso, particularmente en combinación con opioides, porque el uso indebido y el abuso de estos productos juntos está aumentando, y el uso conjunto puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria.

Entre los 49 informes de casos presentados a la FDA durante el período de cinco años de 2012 a 2017, doce personas murieron de depresión respiratoria con gabapentinoides, todos los cuales tenían al menos un factor de riesgo.

La FDA revisó los resultados de dos ensayos clínicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo en personas sanas, tres estudios observacionales y varios estudios en animales. Un ensayo mostró que usar pregabalina sola y usarla con un analgésico opioide puede deprimir la función respiratoria. El otro ensayo mostró que la gabapentina sola aumentó las pausas en la respiración durante el sueño. Los tres estudios observacionales en un centro médico académico mostraron una relación entre los gabapentinoides administrados antes de la cirugía y la depresión respiratoria que ocurre después de diferentes tipos de cirugías. La FDA también revisó varios estudios en animales que mostraron que la pregabalina sola y la pregabalina más opioides pueden deprimir la función respiratoria.

Sobredosis

Varias personas con insuficiencia renal desarrollaron mioclonías mientras recibían pregabalina, aparentemente como resultado de la acumulación gradual del fármaco. La sobredosis aguda puede manifestarse por somnolencia , taquicardia e hipertonía . Las concentraciones plasmáticas, séricas o sanguíneas de pregabalina pueden medirse para controlar la terapia o para confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas.

Interacciones

No se han demostrado interacciones in vivo . El fabricante señala algunas interacciones farmacológicas potenciales con opioides , benzodiazepinas , barbitúricos , etanol (alcohol) y otras drogas que deprimen el sistema nervioso central. Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto adverso / tóxico de la pregabalina. La pregabalina puede mejorar el efecto de retención de líquidos de ciertos agentes antidiabéticos ( tiazolidinedionas ).

Farmacodinamia

La pregabalina no es un agonista de los receptores GABA A o GABA B.

La pregabalina es un gabapentinoide y actúa inhibiendo ciertos canales de calcio . Específicamente, es un ligando del sitio de la subunidad α 2 δ auxiliar de ciertos canales de calcio dependientes del voltaje (VDCC) y, por lo tanto, actúa como un inhibidor de los VDCC que contienen la subunidad α 2 δ. Hay dos α-unión de drogas 2 subunidades delta, α 2 δ-1 y α 2 δ-2 espectáculos, y pregabalina similares afinidad para (y por tanto la falta de selectividad entre) estos dos sitios. La pregabalina es selectiva en su unión a la subunidad α 2 δ VDCC. A pesar de que la pregabalina es un análogo de GABA , no se une a los receptores de GABA , no se convierte en GABA u otro agonista del receptor de GABA in vivo y no modula directamente el transporte o el metabolismo de GABA . Sin embargo, se ha descubierto que la pregabalina produce un aumento dependiente de la dosis en la expresión cerebral de la descarboxilasa del ácido L-glutámico (GAD), la enzima responsable de sintetizar GABA y, por lo tanto, puede tener algunos efectos GABAérgicos indirectos al aumentar los niveles de GABA en el cerebro. Actualmente no hay evidencia de que los efectos de la pregabalina estén mediados por algún mecanismo distinto a la inhibición de los VDCC que contienen α 2 δ. De acuerdo con esto, la inhibición de las VDCC que contienen α 2 δ-1 por la pregabalina parece ser responsable de sus efectos anticonvulsivos , analgésicos y ansiolíticos .

El endógeno α-amino ácidos L -leucina y L -isoleucina , que se parecen mucho a la pregabalina y los otros gabapentinoides en estructura química , son ligandos aparentes de la α 2 δ VDCC subunidad con afinidad similar a los gabapentinoides (por ejemplo, IC 50 = 71 nM para L- isoleucina), y están presentes en el líquido cefalorraquídeo humano en concentraciones micromolares (por ejemplo, 12,9 µM para L- leucina, 4,8 µM para L- isoleucina). Se ha teorizado que pueden ser los ligandos endógenos de la subunidad y que pueden antagonizar competitivamente los efectos de los gabapentinoides. De acuerdo, si bien los gabapentinoides como la pregabalina y la gabapentina tienen afinidades nanomolares por la subunidad α 2 δ, sus potencias in vivo están en el rango micromolar bajo , y se ha dicho que la competencia por la unión de L- aminoácidos endógenos probablemente sea responsable de esta discrepancia. .

En un estudio, se encontró que la pregabalina posee una afinidad 6 veces mayor que la gabapentina por los VDCC que contienen la subunidad α 2 δ. Sin embargo, otro estudio encontró que la pregabalina y gabapentina tenía afinidades similares para el humano recombinante α 2 δ-1 subunidad (K i = 32 nM y 40 nM, respectivamente). En cualquier caso, la pregabalina es de 2 a 4 veces más potente que la gabapentina como analgésico y, en animales, parece ser de 3 a 10 veces más potente que la gabapentina como anticonvulsivo .

Farmacocinética

Absorción

La pregabalina se absorbe en los intestinos mediante un proceso de transporte activo mediado por el transportador grande de aminoácidos neutros 1 (LAT1, SLC7A5), un transportador de aminoácidos como la L- leucina y la L- fenilalanina . Se sabe que muy pocos (menos de 10 fármacos) son transportados por este transportador. A diferencia de la gabapentina , que es transportada únicamente por el LAT1, la pregabalina parece ser transportada no solo por el LAT1 sino también por otros transportadores. El LAT1 es fácilmente saturable , por lo que la farmacocinética de la gabapentina depende de la dosis, con una biodisponibilidad disminuida y niveles máximos retardados en dosis más altas. Por el contrario, este no es el caso de la pregabalina, que muestra una farmacocinética lineal y no tiene saturación de absorción.

La biodisponibilidad oral de pregabalina es mayor o igual al 90% en y más allá de todo su rango de dosis clínica (75 a 900 mg / día). Los alimentos no influyen significativamente en la biodisponibilidad oral de pregabalina. La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra con el estómago vacío, con una T max (tiempo hasta los niveles máximos ) generalmente menor o igual a 1 hora en dosis de 300 mg o menos. Sin embargo, se ha encontrado que los alimentos retrasan sustancialmente la absorción de pregabalina y reducen significativamente los niveles máximos sin afectar la biodisponibilidad del fármaco; Valores de T máx para pregabalina de 0,6 horas en ayunas y 3,2 horas en estado de alimentación (diferencia de 5 veces), y la C máx se reduce en un 25-31% en estado de alimentación versus ayuno.

Distribución

La pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica y entra en el sistema nervioso central . Sin embargo, debido a su baja lipofilia , la pregabalina requiere un transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. El LAT1 se expresa en gran medida en la barrera hematoencefálica y transporta la pregabalina al cerebro . Se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes . En humanos, el volumen de distribución de una dosis de pregabalina administrada por vía oral es de aproximadamente 0,56 l / kg. La pregabalina no se une de forma significativa a las proteínas plasmáticas (<1%).

Metabolismo

La pregabalina se metaboliza poco o nada . En experimentos que utilizan técnicas de medicina nuclear , se reveló que aproximadamente el 98% de la radiactividad recuperada en la orina era pregabalina inalterada. El principal metabolito es la N -metilpregabalina.

Eliminación

La pregabalina se elimina por los riñones en la orina , principalmente en su forma inalterada. Tiene una vida media de eliminación relativamente corta , con un valor informado de 6,3 horas. Debido a su corta vida media de eliminación, la pregabalina se administra de 2 a 3 veces al día para mantener los niveles terapéuticos. El aclaramiento renal de pregabalina es de 73 ml / minuto.

Química

Estructuras químicas de GABA, pregabalina y otros dos gabapentinoides, gabapentina y fenibut .

La pregabalina es un análogo de GABA que es un derivado 3-sustituido así como un γ-aminoácido . Específicamente, la pregabalina es ( S ) - (+) - 3-isobutil-GABA. La pregabalina también se parece mucho a la α-amino ácidos L -leucina y L -isoleucina , y esto puede ser de mayor relevancia en relación con sus farmacodinámica que su similitud estructural con GABA.

Síntesis

Se han descrito síntesis químicas de pregabalina.

Historia

Video externo
Pregabalina 3-isobutil GABA.png
icono de video "Richard B. Silverman, ciencia básica para un fármaco de gran éxito" , Academia Nacional de Inventores

La pregabalina se sintetizó en 1990 como anticonvulsivo . Fue inventado por el químico medicinal Richard Bruce Silverman en la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois . Silverman es más conocido por identificar el fármaco pregabalina como un posible tratamiento para las convulsiones epilépticas . De 1988 a 1990, Ryszard Andruszkiewicz, un investigador invitado, sintetizó una serie de moléculas para Silverman. Uno parecía particularmente prometedor. La molécula se moldeó de manera efectiva para su transporte al cerebro, donde activó la descarboxilasa del ácido L-glutámico , una enzima. Silverman esperaba que la enzima aumentara la producción del neurotransmisor inhibidor GABA y bloqueara las convulsiones. Finalmente, el conjunto de moléculas se envió a Parke-Davis Pharmaceuticals para su análisis. El fármaco fue aprobado en la Unión Europea en 2004. Estados Unidos recibió la aprobación de la FDA para su uso en el tratamiento de la epilepsia , el dolor neuropático diabético y la neuralgia posherpética en diciembre de 2004. La pregabalina apareció en el mercado estadounidense con la marca Lyrica en el otoño de 2005. En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó Lyrica CR de liberación prolongada de pregabalina , pero a diferencia de la formulación de liberación inmediata , no fue aprobada para el manejo de la fibromialgia o como terapia adicional para adultos con convulsiones de inicio parcial .

sociedad y Cultura

Costo

La pregabalina está disponible como medicamento genérico en varios países, incluidos los Estados Unidos a partir de julio de 2019. En los Estados Unidos, a julio de 2019, el costo de venta al por mayor / farmacia de la pregabalina genérica es de 0,17 a 0,22 dólares por cápsula de 150 mg.

Estatus legal

Aprobación

En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado la pregabalina como terapia adyuvante para adultos con convulsiones de inicio parcial , manejo de la neuralgia posherpética y dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal y neuropatía periférica diabética , y el tratamiento de la fibromialgia . La pregabalina también ha sido aprobada en la Unión Europea , Estados Unidos y Rusia para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada .

Márketing

Desde 2008, Pfizer ha realizado extensas campañas publicitarias directas al consumidor para promocionar su producto de marca Lyrica para las indicaciones de fibromialgia y dolor del nervio diabético. En enero de 2016, la compañía gastó una cantidad récord, $ 24,6 millones por un solo medicamento en anuncios de televisión, alcanzando ingresos globales de $ 14 mil millones, más de la mitad en los Estados Unidos.

Hasta 2009, Pfizer promocionó Lyrica para otros usos que no habían sido aprobados por los reguladores médicos. Por Lyrica y otras tres drogas, Pfizer fue multada con una cantidad récord de 2.300 millones de dólares por parte del Departamento de Justicia, luego de declararse culpable de publicidad y marca "con la intención de defraudar o engañar". Pfizer promovió ilegalmente las drogas, con médicos "invitados a reuniones de consultores, muchas en lugares turísticos; se pagaron los gastos de los asistentes; recibieron una tarifa solo por estar allí", según el fiscal Michael Loucks.

Propiedad intelectual

El profesor Richard "Rick" Silverman de la Northwestern University desarrolló pregabalina allí. La universidad tiene una patente sobre él, con licencia exclusiva de Pfizer. Esa patente, junto con otras, fue impugnada por los fabricantes de genéricos y se mantuvo en 2014, lo que otorgó a Pfizer la exclusividad de Lyrica en los EE. UU. Hasta 2018.

En octubre de 2017, la pregabalina se comercializaba con muchas marcas en otros países: Algerika, Alivax, Alyse, Alzain, Andogablin, Aprion, Averopreg, Axual, Balifibro, Brieka, Clásica, Convugabalin, Dapapalin, Dismedox, Dolgenal, Dolica, Dragonor, Ecubalin, Epica, Epiron, Gaba-P, Gabanext, Gabarol, Gabica, Gablin, Gablovac, Gabrika, Gavin, Gialtyn, Glonervya, Helimon, Hexgabalin, Irenypathic, Kabian, Kemirica, Kineptia, Lecaent, Lingabat, Linprel, Lyribastad Lyrica, Lyrineur, Lyrolin, Lyzalon, Martesia, Maxgalin, Mystika, Neuragabalin, Neugaba, Neurega, Neurica, Neuristan, Neurolin, Neurovan, Neurum, Newrica, Nuramed, Paden, Pagadin, Pagamax, Painica, Pevesca, PG, Plenica, Pragiola, Prebalina, Prebanal, Prebel, Prebictal, Prebien, Prefaxil, Pregaba, Pregabalina, Pregabalina, Pregabalina, Pregabalina, Pregabalina, Pregabateg, Pregaben, Pregabid, Pregabina, Pregacent, Pregadel, Pregagamma, Pregalex, Pregabalina, Pregalina Pregastar, Pregatrend, Pregava lex, Pregdin Apex, Pregeb, Pregobin, Prejunate, Prelin, Preludyo, Prelyx, Premilin, Preneurolin, Prestat, Pretor, Priga, Provelyn, Regapen, Resenz, Rewisca, Serigabtin, Symra, Vronogabic, Xablin y Xil.

También se comercializó en varios países como fármaco combinado con mecobalamina bajo las marcas Agemax-P, Alphamix-PG, Freenerve-P, Gaben, Macraberin-P, Mecoblend-P, Mecozen-PG, Meex-PG, Methylnuron-P , Nervolin, Nervopreg, Neurica-M, Neuroprime-PG, Neutron-OD, Nuroday-P, Nurodon-PG, Nuwin-P, Pecomin-PG, Prebel-M, Predic-GM, Pregacent-M, Pregamet, Preganerv-M , Pregeb-M OD, Pregmic, Prejunate Plus, Preneurolin Plus, Pretek-GM, Rejusite, Renerve-P, Safyvit-PR y Vitcobin-P, Voltanerv con metilcobalamina y ALA de Cogentrix Pharma.

La patente principal de Pfizer para Lyrica, para trastornos convulsivos, en el Reino Unido expiró en 2013. En noviembre de 2018, la Corte Suprema del Reino Unido dictaminó que la segunda patente de Pfizer sobre el medicamento, para el tratamiento del dolor, no era válida porque faltaba de evidencia de las condiciones que cubría: dolor neuropático central y periférico. Desde octubre de 2015, los médicos de cabecera se vieron obligados a cambiar a las personas de pregabalina genérica a de marca hasta que se agotó la segunda patente en julio de 2017. Esto le costó al NHS 502 millones de libras esterlinas.

Referencias

enlaces externos

  • "Pregabalina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.