Paracetamol - Paracetamol

Paracetamol
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Datos clinicos
Pronunciación Paracetamol: / ˌ p ær ə s i t ə m ɒ l /
acetaminofeno: / ə ˌ s i t ə m ɪ n ə f ɪ n / ( escuchar )Sobre este sonido
Nombres comerciales Tylenol , Panadol , otros
Otros nombres N-acetil-para-aminofenol (APAP), acetaminofén ( USAN EE . UU. )
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a681004
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración
Por vía oral , rectal , intravenosa (IV)
Clase de droga Analgésicos y antipiréticos
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 63–89%
Enlace proteico insignificante al 10-25% en sobredosis
Metabolismo Predominantemente en el hígado
Metabolitos APAP gluc , APAP sulfato , APAP GSH , APAP cys , NAPQI
Inicio de acción Inicio del alivio del dolor por vía :
Vía oral  - 37  minutos
Intravenosa  - 8  minutos
Vida media de eliminación 1,9-2,5 horas
Excreción Orina
Identificadores
  • N- (4-hidroxifenil) acetamida
Número CAS
PubChem CID
PubChem SID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.002.870 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 8 H 9 N O 2
Masa molar 151,165  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Densidad 1,263 g / cm 3
Punto de fusion 169 ° C (336 ° F)
solubilidad en agua
  • CC (= O) Nc1ccc (O) cc1
  • InChI = 1S / C8H9NO2 / c1-6 (10) 9-7-2-4-8 (11) 5-3-7 / h2-5,11H, 1H3, (H, 9,10) chequeY
  • Clave: RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

El paracetamol , también conocido como acetaminofén , es un medicamento que se usa para tratar la fiebre y el dolor leve a moderado . A una dosis estándar, el paracetamol solo reduce ligeramente la temperatura corporal; es inferior al ibuprofeno en ese sentido, y los beneficios de su uso para la fiebre no están claros. El paracetamol puede aliviar el dolor en la migraña aguda leve, pero sólo levemente en la cefalea tensional episódica . Sin embargo, la combinación de aspirina / paracetamol / cafeína ayuda con ambas afecciones en las que el dolor es leve y se recomienda como tratamiento de primera línea para ellas. El paracetamol es eficaz para el dolor posquirúrgico , pero es inferior al ibuprofeno. La combinación de paracetamol / ibuprofeno proporciona un aumento adicional en la potencia y es superior a cualquiera de los fármacos solos. El alivio del dolor que proporciona el paracetamol en la osteoartritis es pequeño y clínicamente insignificante. La evidencia a su favor para el uso en el dolor lumbar, el dolor por cáncer y el dolor neuropático es insuficiente.

A corto plazo, los efectos secundarios comunes del paracetamol son náuseas y dolor abdominal, y parece tener una tolerabilidad similar a la del ibuprofeno. El consumo crónico de paracetamol puede provocar una caída en el nivel de hemoglobina , lo que indica un posible sangrado gastrointestinal y pruebas de función hepática anormales . Existe una asociación constante de aumento de la mortalidad , así como de efectos adversos cardiovasculares ( accidente cerebrovascular , infarto de miocardio ), gastrointestinales ( úlceras , hemorragias ) y renales con la toma de dosis más altas de paracetamol. El medicamento también puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión . Se observa una frecuencia elevada de asma y trastornos del desarrollo y la reproducción en la descendencia de mujeres con uso prolongado de paracetamol durante el embarazo , aunque no está claro si el paracetamol es la verdadera causa de este aumento. La evidencia de la asociación entre el paracetamol durante el embarazo y el trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad es moderada, todo esto impulsando los llamados a limitar su uso en el embarazo a la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible.

La dosis diaria máxima recomendada para un adulto es de tres a cuatro gramos. Las dosis más altas pueden provocar toxicidad, incluida la insuficiencia hepática . La intoxicación por paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y es responsable de la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda.

El paracetamol se fabricó por primera vez en 1877 o posiblemente en 1852. Es el medicamento más utilizado para el dolor y la fiebre tanto en los Estados Unidos como en Europa. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . El paracetamol está disponible como medicamento genérico , con nombres de marca que incluyen Tylenol y Panadol, entre otros . En 2018, fue el vigésimo medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 27  millones de recetas.

Usos médicos

Fiebre

El paracetamol es un fármaco de elección para reducir la fiebre . Sin embargo, ha habido una escasez de investigación sobre sus propiedades antipiréticas , particularmente, en adultos. La revisión más reciente sobre el paracetamol y el manejo de la fiebre en la práctica general (2008) argumentó que sus beneficios no están claros. Además, cuando se toma para el paracetamol resfriado común pueden aliviar relleno o nasal de la nariz, pero no otros síntomas de resfriado tales como dolor de garganta, malestar, estornudos y tos; sin embargo, estos datos son de baja calidad.

Para los pacientes en cuidados intensivos, el paracetamol redujo la temperatura corporal en sólo 0,2 a 0,3  ° C más que las intervenciones de control; no hubo diferencia en la mortalidad. No cambió el resultado en pacientes febriles con accidente cerebrovascular. Los resultados son contradictorios para el uso de paracetamol en la sepsis: se informó una mayor mortalidad, una menor mortalidad y ningún cambio en la mortalidad. El paracetamol no ofreció ningún beneficio en el tratamiento del dengue y se acompañó de una mayor tasa de elevación de las enzimas hepáticas: un signo de un posible daño hepático. En general, no existe respaldo para la administración rutinaria de fármacos antipiréticos , incluido paracetamol, a pacientes hospitalizados con fiebre e infección.

No está clara la eficacia del paracetamol en niños con fiebre. El paracetamol no debe usarse únicamente con el objetivo de reducir la temperatura corporal; sin embargo, se puede considerar para niños con fiebre que parecen angustiados. No previene las convulsiones febriles y no debe usarse para ese propósito. Parece que la  disminución de 0,2 ° C de la temperatura corporal en los niños después de una dosis estándar de paracetamol tiene un valor cuestionable, particularmente en situaciones de emergencia. En base a esto, algunos médicos abogan por el uso de dosis más altas que pueden disminuir la temperatura hasta en 0,7  ° C. Los metanálisis mostraron que el paracetamol es menos eficaz que el ibuprofeno en los niños (ligeramente menos eficaz, según otro análisis), incluidos los niños menores de 2 años, con una seguridad equivalente. La exacerbación del asma ocurre con una frecuencia similar para ambos medicamentos. No se recomienda administrar paracetamol e ibuprofeno juntos al mismo tiempo a niños menores de 5 años, sin embargo, las dosis se pueden alternar si es necesario.

Dolor

El paracetamol se usa para el alivio de dolores leves a moderados como dolor de cabeza, dolores musculares, dolor de artritis leve, dolor de muelas, así como el dolor causado por resfriado, gripe, esguinces y dismenorrea. Se recomienda, en particular, para el dolor agudo leve a moderado, ya que la evidencia para el tratamiento del dolor crónico es insuficiente.

Dolor musculoesquelético

Los beneficios del paracetamol en afecciones musculoesqueléticas, como la osteoartritis y el dolor de espalda, son inciertos.

Parece proporcionar solo beneficios pequeños y no clínicamente importantes en la osteoartritis . La guía de la American College of Rheumatology and Arthritis Foundation para el manejo de la osteoartritis señala que el tamaño del efecto en los ensayos clínicos del paracetamol ha sido muy pequeño, lo que sugiere que para la mayoría de las personas es ineficaz. La guía recomienda condicionalmente el paracetamol para uso a corto plazo y episódico a aquellos que no toleran los fármacos antiinflamatorios no esteroideos . Para las personas que lo toman regularmente, se requiere un control de la toxicidad hepática. Básicamente, EULAR emitió la misma recomendación para la osteoartritis de la mano. Del mismo modo, el algoritmo europeo ESCEO para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla recomienda limitar el uso de paracetamol solo a analgesia de rescate a corto plazo.

El paracetamol es ineficaz para el dolor lumbar agudo. Ningún ensayo clínico aleatorizado evaluó su uso para el dolor lumbar crónico o radicular y faltan pruebas a favor del paracetamol.

Dolores de cabeza

El paracetamol es eficaz para la migraña aguda : el 39% de las personas experimentan alivio del dolor en una hora en comparación con el 20% en el grupo de control. La combinación de aspirina / paracetamol / cafeína también "tiene una fuerte evidencia de efectividad y puede usarse como tratamiento de primera línea para la migraña". Es superior al ibuprofeno y al sumatriptán . Las sociedades de cefalea alemana, austriaca y suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan la combinación como "destacada" para la automedicación de la migraña, y el paracetamol solo como primera opción.

El paracetamol por sí solo alivia ligeramente la cefalea tensional episódica en pacientes frecuentes. Sin embargo, la combinación de aspirina / paracetamol / cafeína es superior tanto al paracetamol solo como al placebo y ofrece un alivio significativo del dolor de cabeza tensional: 2 horas después de la administración del medicamento, el 29% de los que tomaron la combinación no sintieron dolor en comparación con el 21% con paracetamol. y 18% con placebo. Las sociedades alemanas, austriacas y suizas de cefaleas y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan esta combinación como "destacada" para la automedicación de la cefalea tensional, siendo la combinación de paracetamol / cafeína el "remedio de primera elección" y el paracetamol un " remedio de segunda opción ".

Dolores dentales y posquirúrgicos

El dolor después de una cirugía dental proporciona un modelo confiable para la acción de los analgésicos en otros tipos de dolor agudo. Para aliviar ese dolor, el paracetamol es inferior al ibuprofeno. Las dosis terapéuticas completas de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco son claramente más eficaces que la combinación de paracetamol / codeína que se prescribe con frecuencia para el dolor dental. Las combinaciones de paracetamol y AINE ibuprofeno o diclofenaco son prometedoras, y posiblemente ofrecen un mejor control del dolor que el paracetamol o el AINE solo. Además, la combinación de paracetamol / ibuprofeno puede ser superior a las combinaciones de paracetamol / codeína e ibuprofeno / codeína.

Un metanálisis del dolor posquirúrgico general, que incluyó cirugía dental y de otro tipo, mostró que la combinación de paracetamol / codeína era más eficaz que el paracetamol solo: proporcionó un alivio significativo del dolor hasta en un 53% de los participantes, mientras que el placebo ayudó solo al 7%.

Otro dolor

El paracetamol no logra aliviar el dolor de los procedimientos en los recién nacidos . Para el dolor perineal posparto, el paracetamol parece ser menos eficaz que los antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Faltan estudios para apoyar o refutar el uso de paracetamol para el dolor por cáncer y para el dolor neuropático. Hay pruebas limitadas a favor del uso de la forma intravenosa de paracetamol para el control del dolor agudo en el servicio de urgencias. La combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento del dolor agudo.

Conducto arterioso persistente

El paracetamol ayuda al cierre de los conductos en el conducto arterioso persistente . Es tan eficaz para este propósito como el ibuprofeno o la indometacina , pero produce una hemorragia gastrointestinal menos frecuente que el ibuprofeno.

Efectos adversos

Los efectos adversos gastrointestinales como náuseas y dolor abdominal son frecuentes y su frecuencia es similar a la del ibuprofeno. Es posible que aumente el comportamiento de riesgo. Según la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . , El medicamento puede causar reacciones cutáneas raras y posiblemente fatales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica , aunque un análisis de la base de datos de farmacovigilancia francesa no indicó ningún riesgo obvio de estas reacciones.

En los ensayos clínicos para la osteoartritis , el número de participantes que informaron efectos adversos fue similar para los que recibieron paracetamol y placebo . Sin embargo, las pruebas de función hepática anormales (lo que significa que hubo algo de inflamación o daño en el hígado) fueron casi cuatro veces más probables en aquellos que tomaron paracetamol, aunque la importancia clínica de este efecto es incierta. Después de 13 semanas de tratamiento con paracetamol para el dolor de rodilla, se observó una caída en el nivel de hemoglobina que indica hemorragia gastrointestinal en el 20% de los participantes, siendo esta tasa similar a la del grupo de ibuprofeno.

Debido a la ausencia de estudios controlados , la mayor parte de la información sobre la seguridad a largo plazo del paracetamol proviene de estudios observacionales . Estos indican un patrón constante de aumento de la mortalidad , así como efectos adversos cardiovasculares ( accidente cerebrovascular , infarto de miocardio ), gastrointestinales ( úlceras , hemorragias ) y renales con el aumento de la dosis de paracetamol. El uso de paracetamol se asocia con un riesgo 1,9 veces mayor de úlcera péptica. Aquellos que lo toman regularmente en una dosis más alta (más de 2 a 3  g al día) tienen un riesgo mucho mayor (3,6 a 3,7 veces) de hemorragia gastrointestinal y otros episodios hemorrágicos. Los metanálisis sugieren que el paracetamol puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal en un 23% y el cáncer de riñón en un 28%. El paracetamol es particularmente peligroso para el hígado en caso de sobredosis, pero incluso sin sobredosis, las personas que toman este medicamento pueden desarrollar insuficiencia hepática aguda que requiera un trasplante de hígado con más frecuencia que los usuarios de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos . El paracetamol aumenta leve pero significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La mayoría de los estudios observacionales sugiere que, si se usa de forma crónica, puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión . El riesgo es mayor con la dosis más alta.

La asociación entre el uso de paracetamol y el asma en los niños ha sido motivo de controversia. Sin embargo, la investigación más reciente sugiere que no existe asociación y que la frecuencia de exacerbaciones del asma en niños después del paracetamol es la misma que después de otro analgésico de uso frecuente, ibuprofeno.

Uso durante el embarazo

La seguridad del paracetamol en el embarazo se ha sometido a un mayor escrutinio. No parece haber ningún vínculo entre el uso de paracetamol en el primer trimestre y los resultados adversos del embarazo o los defectos de nacimiento . Sin embargo, existen indicios de un posible aumento de asma y trastornos del desarrollo y la reproducción en la descendencia de mujeres con uso prolongado de paracetamol durante el embarazo.

El uso de paracetamol por parte de la madre durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de asma infantil , pero también lo son las infecciones maternas para las que se puede usar paracetamol, y es difícil separar estas influencias. El paracetamol, en un metanálisis a pequeña escala, también se asoció con un aumento del 20% al 30% en el trastorno del espectro autista , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , los síntomas de hiperactividad y el trastorno de la conducta , y la asociación fue menor en un metanálisis en el que se utilizó un grupo demográfico más grande. pero no está claro si se trata de una relación causal y hubo un sesgo potencial en los hallazgos. También existe el argumento de que el gran número, la consistencia y los diseños sólidos de los estudios proporcionan una fuerte evidencia a favor de que el paracetamol causa un mayor riesgo de estos trastornos del neurodesarrollo. En experimentos con animales, el paracetamol interrumpe la producción de testosterona fetal y varios estudios epidemiológicos relacionaron la criptorquidia con el uso de paracetamol de la madre durante más de dos semanas en el segundo trimestre. Por otro lado, varios estudios no encontraron asociación.

La recomendación de consenso parece ser evitar el uso prolongado de paracetamol durante el embarazo y usarlo solo cuando sea necesario, a la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo.

Sobredosis

Las sobredosis de paracetamol, es decir, tomar más de la dosis diaria máxima recomendada de paracetamol para adultos sanos de tres o cuatro gramos, pueden causar daño hepático potencialmente fatal .

La toxicidad del paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y es responsable de la mayoría de las sobredosis de fármacos en Estados Unidos, Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. La sobredosis de paracetamol provoca más llamadas a los centros de control de intoxicaciones en los EE. UU. Que la sobredosis de cualquier otra sustancia farmacológica. Según la FDA, en los Estados Unidos, "56,000 visitas a la sala de emergencias, 26,000 hospitalizaciones y 458 muertes por año [estuvieron] relacionadas con sobredosis asociadas con acetaminofén durante la década de 1990. Dentro de estas estimaciones, la sobredosis no intencional de acetaminofén representó casi el 25% de las visitas al servicio de urgencias, el 10% de las hospitalizaciones y el 25% de las muertes ".

Las sobredosis se relacionan con frecuencia con el uso recreativo de dosis altas de opioides recetados , ya que estos opioides se combinan con mayor frecuencia con paracetamol. El riesgo de sobredosis puede aumentar con el consumo frecuente de alcohol.

La sobredosis de paracetamol sin tratar resulta en una enfermedad prolongada y dolorosa. Los signos y síntomas de la toxicidad del paracetamol pueden estar ausentes inicialmente o ser síntomas inespecíficos . Los primeros síntomas de sobredosis generalmente comienzan varias horas después de la ingestión, con náuseas , vómitos , sudoración y dolor cuando comienza la insuficiencia hepática aguda . Las personas que toman sobredosis de paracetamol no se duermen ni pierden el conocimiento, aunque la mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que el fármaco las dejará inconscientes.

El tratamiento tiene como objetivo eliminar el paracetamol del cuerpo y reponer el glutatión . Se puede usar carbón activado para disminuir la absorción de paracetamol si la persona llega al hospital poco después de la sobredosis. Mientras que el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N-acetilcisteína o NAC), actúa como un precursor del glutatión, ayudando al cuerpo a regenerarse lo suficiente para prevenir o al menos disminuir el posible daño al hígado; A menudo se requiere un trasplante de hígado si el daño al hígado se vuelve severo. Por lo general, la NAC se administró después de un nomograma de tratamiento (uno para personas con factores de riesgo y otro para quienes no los tienen), pero el uso del nomograma ya no se recomienda porque la evidencia para respaldar el uso de factores de riesgo fue deficiente e inconsistente, y muchos de los los factores de riesgo son imprecisos y difíciles de determinar con suficiente certeza en la práctica clínica. La toxicidad del paracetamol se debe a su metabolito quinona NAPQI y NAC también ayuda a neutralizarlo. La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario.

Interacciones

Los agentes procinéticos como la metoclopramida aceleran el vaciamiento gástrico, acortan el tiempo (t máx ) hasta la concentración plasmática máxima de paracetamol (C máx ) y aumentan la C máx . Los medicamentos que ralentizan el vaciamiento gástrico, como la propantelina y la morfina, alargan la t máx y disminuyen la C máx . La interacción con la morfina puede provocar que los pacientes no logren la concentración terapéutica de paracetamol; la importancia clínica de las interacciones con metoclopramida y propantelina no está clara.

Se ha sospechado que los inductores de citocromo pueden potenciar la vía tóxica del metabolismo del paracetamol a NAPQI (ver Paracetamol # Farmacocinética ). En general, estas sospechas no se han confirmado. De los inductores estudiados, existe evidencia de un aumento de la toxicidad hepática en la sobredosis de paracetamol para fenobarbital , primidona , isoniazida y posiblemente la hierba de San Juan . Por otro lado, el fármaco antituberculoso isoniazida reduce la formación de NAPQI en un 70%.

La ranitidina aumentó el área bajo la curva de paracetamol (AUC) 1,6 veces. También se observan aumentos del AUC con nizatidina y cisaprida . El efecto se explica por estos fármacos que inhiben la glucuronidación del paracetamol.

El paracetamol aumenta las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol en un 22% al inhibir su sulfatación. El paracetamol aumenta el INR durante el tratamiento con warfarina y debe limitarse a no más de 2 g por semana.

Farmacología

Farmacodinamia

El paracetamol parece ejercer sus efectos a través de dos mecanismos: la inhibición de la ciclooxigenasa y las acciones de su metabolito AM404 .

Apoyando el primer mecanismo, farmacológicamente y en sus efectos secundarios, el paracetamol se acerca a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) clásicos que actúan inhibiendo las enzimas COX-1 y COX-2 y especialmente similar a los inhibidores selectivos de la COX-2 . El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas al reducir la forma activa de las enzimas COX-1 y COX-2. Esto ocurre solo cuando la concentración de ácido araquidónico y peróxidos es baja. En estas condiciones, COX-2 es la forma predominante de ciclooxigenasa, lo que explica la aparente selectividad COX-2 del paracetamol. En condiciones de inflamación, la concentración de peróxidos es alta, lo que contrarresta el efecto reductor del paracetamol. En consecuencia, la acción antiinflamatoria del paracetamol es leve.

El segundo mecanismo se centra en el metabolito del paracetamol AM404. Este metabolito se ha detectado en el cerebro de animales y en el líquido cefalorraquídeo de humanos que toman paracetamol. Aparentemente, se forma en el cerebro a partir de otro metabolito del paracetamol, el 4-aminofenol, por acción de la amida hidrolasa de ácido graso . AM404 es un agonista débil de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 , un inhibidor del transportador endocannabinoide y un potente activador del receptor TRPV1 . Esta y otras investigaciones indican que el sistema cannabinoide y TRPV1 pueden desempeñar un papel importante en el efecto analgésico del paracetamol.

Farmacocinética

Después de tomarse por vía oral, el paracetamol se absorbe rápidamente en el intestino delgado , mientras que la absorción en el estómago es insignificante. Por tanto, la tasa de absorción depende del vaciado del estómago. Los alimentos ralentizan el vaciado y la absorción del estómago, pero la cantidad total absorbida permanece igual. En los mismos sujetos, la concentración plasmática máxima de paracetamol se alcanzó después de 20 minutos en ayunas frente a 90 minutos cuando se alimentaron. Los alimentos ricos en carbohidratos, pero no en proteínas o grasas, reducen cuatro veces la concentración plasmática máxima de paracetamol. Incluso en ayunas, la velocidad de absorción del paracetamol es variable y depende de la formulación, alcanzándose la concentración plasmática máxima después de 20 minutos a 1,5 horas.

La biodisponibilidad del paracetamol depende de la dosis: aumenta del 63% para la  dosis de 500 mg al 89% para la  dosis de 1000 mg. Su vida media de eliminación terminal plasmática es de 1.9 a 2.5 horas y el volumen de distribución es de aproximadamente 50  L. La unión a proteínas es insignificante, excepto en condiciones de sobredosis, cuando puede alcanzar el 15-21%. La concentración en suero después de una dosis típica de paracetamol generalmente alcanza un pico por debajo de 30  μg / mL (200  μmol / L). Después de 4 horas, la concentración suele ser inferior a 10  μg / ml (66  μmol / L).

Vías importantes del metabolismo del paracetamol.

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente por glucuronidación y sulfatación , y luego los productos se eliminan en la orina (consulte el esquema de la derecha). Sólo 2 a 5% del fármaco se excreta inalterado en la orina. La glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A6 representa 50 a 70% del metabolismo del fármaco. Las enzimas de sulfatación SULT1A1 , SULT1A3 y SULT1E1 convierten un 25 a 35% adicional del paracetamol en sulfato .

Una vía metabólica menor (5-15%) de oxidación por las enzimas del citocromo P450 , principalmente por CYP2E1 , forma un metabolito tóxico conocido como NAPQI ( N- acetil- p -benzoquinona imina). NAPQI es responsable de la toxicidad hepática del paracetamol. A las dosis habituales de paracetamol, NAPQI se desintoxica rápidamente por conjugación con glutatión . El conjugado APAP-GSH no tóxico se absorbe en la bilis y se degrada a conjugados mercaptúricos y cisteína que se excretan en la orina. En una sobredosis, el glutatión se agota por la gran cantidad de NAPQI formado, y NAPQI se une a las proteínas de las mitocondrias de las células del hígado, lo que provoca estrés oxidativo y toxicidad.

Otra dirección menor pero importante del metabolismo es la desacetilación de 1 a 2% del paracetamol para formar p-aminofenol . Luego, el p-aminofenol se convierte en el cerebro mediante la amida hidrolasa de ácido graso en AM404 , un compuesto que puede ser parcialmente responsable de la acción analgésica del paracetamol.

Química

Síntesis

Métodos clásicos

Métodos clásicos para la producción de paracetamol.

Los métodos clásicos para la producción de paracetamol implican la acetilación del 4-aminofenol con anhídrido acético como último paso. Se diferencian en cómo se prepara el 4-aminofenol. En un método, la nitración de fenol con ácido nítrico produce 4-nitrofenol , que se reduce a 4-aminofenol por hidrogenación sobre níquel Raney . En otro método, el nitrobenceno se reduce electrolíticamente dando 4-aminofenol directamente.

Síntesis de Celanese

Una síntesis industrial alternativa desarrollada en Celanese implica la acilación directa de fenol con anhídrido acético en presencia de fluoruro de hidrógeno , la conversión de la cetona resultante en una cetoxima con hidroxilamina , seguida de la transposición de Beckmann catalizada por ácido .

Método Celanese para la preparación de paracetamol.

Reacciones

Cristales de paracetamol (cristalizados en una solución acuosa) al microscopio.

El 4- aminofenol puede obtenerse mediante la hidrólisis deamidade paracetamol. Esta reacción también se utiliza para determinar el paracetamol en muestras de orina: después de la hidrólisis con ácido clorhídrico, el 4- aminofenol reacciona en una solución de amoníaco con un derivado de fenol, por ejemplo, ácido salicílico, para formar uncolorante indofenol bajo oxidación con el aire.

Historia

Julius Axelrod (en la foto) y Bernard Brodie demostraron que tanto la acetanilida como la fenacetina se metabolizan a paracetamol, que es un analgésico mejor tolerado.

La acetanilida fue el primer derivado de la anilina que , por casualidad, se descubrió que poseía propiedades analgésicas y antipiréticas , y Cahn & Hepp la introdujo rápidamente en la práctica médica con el nombre de Antifebrin en 1886. Pero sus efectos tóxicos inaceptables; el más alarmante es la cianosis debida a la metahemoglobinemia. , un aumento de la hemoglobina en su estado férrico [Fe 3+ ], llamado metahemoglobina , que no puede unirse al oxígeno y, por lo tanto, disminuye el transporte general de oxígeno a los tejidos, impulsó la búsqueda de derivados de anilina menos tóxicos. Algunos informes afirman que Cahn & Hepp o un químico francés llamado Charles Gerhardt sintetizaron paracetamol por primera vez en 1852.

Harmon Northrop Morse sintetizó paracetamol en la Universidad Johns Hopkins mediante la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial en 1877, pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos. En 1893, von Mering publicó un artículo sobre los resultados clínicos del paracetamol con fenacetina , otro derivado de la anilina. Von Mering afirmó que, a diferencia de la fenacetina, el paracetamol tenía una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia . A continuación, se descartó rápidamente el paracetamol en favor de la fenacetina. Las ventas de fenacetina establecieron a Bayer como una empresa farmacéutica líder.

Las afirmaciones de Von Mering permanecieron esencialmente indiscutidas durante medio siglo, hasta que dos equipos de investigadores de los Estados Unidos analizaron el metabolismo de la acetanilida y la fenacetina. En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era un metabolito importante de la acetanilida en la sangre humana, y en un estudio posterior informaron que grandes dosis de paracetamol administradas a ratas albinas no causaban metahemoglobinemia. En 1948, Bernard Brodie , Julius Axelrod y Frederick Flinn confirmaron que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida en humanos y establecieron que era un analgésico tan eficaz como su precursor. También sugirieron que la metahemoglobinemia se produce en los seres humanos principalmente por otro metabolito, la fenilhidroxilamina . Un artículo de seguimiento de Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también se metabolizaba a paracetamol. Esto llevó a un "redescubrimiento" del paracetamol.

El paracetamol se comercializó por primera vez en los Estados Unidos en 1950 con el nombre de Triagesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína. Los informes de 1951 de tres usuarios afectados por la agranulocitosis, una enfermedad de la sangre, llevaron a su eliminación del mercado, y pasaron varios años hasta que quedó claro que la enfermedad no estaba relacionada. Al año siguiente, 1952, el paracetamol regresó al mercado estadounidense como medicamento recetado. En el Reino Unido, la comercialización del paracetamol comenzó en 1956 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible solo con receta médica y promocionado como preferible a la aspirina, ya que era seguro para los niños y las personas con úlceras. En 1963, el paracetamol se agregó a la Farmacopea Británica y desde entonces ha ganado popularidad como un agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos.

Las preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación generalizada hasta la década de 1970, pero en la década de 1980 las ventas de paracetamol excedieron las de la aspirina en muchos países, incluido el Reino Unido. Esto fue acompañado por la desaparición comercial de la fenacetina, considerada la causa de la nefropatía por analgésicos y la toxicidad hematológica. Disponible en los EE. UU. Sin receta desde 1955 (1960, según otra fuente) el paracetamol se ha convertido en un medicamento doméstico común. En 1988, Eastman Kodak adquirió Sterling Winthrop, que vendió los derechos de medicamentos de venta libre a SmithKline Beecham en 1994.

En junio de 2009, un comité asesor de la FDA recomendó que se establecieran nuevas restricciones sobre el uso de paracetamol en los Estados Unidos para ayudar a proteger a las personas de los posibles efectos tóxicos. La dosis máxima para un solo adulto se reduciría de 1000  mg a 650  mg, mientras que las combinaciones de paracetamol y otros productos estarían prohibidas. Los miembros del Comité estaban particularmente preocupados por el hecho de que se había demostrado que las dosis máximas de paracetamol entonces presentes producían alteraciones en la función hepática.

En enero de 2011, la FDA pidió a los fabricantes de productos combinados recetados que contienen paracetamol que limiten su cantidad a no más de 325  mg por tableta o cápsula y comenzó a exigir a los fabricantes que actualicen las etiquetas de todos los productos combinados de paracetamol recetados para advertir sobre el riesgo potencial de efectos graves. Daño hepático. Los fabricantes tenían tres años para limitar la cantidad de paracetamol en sus medicamentos recetados a 325  mg por unidad de dosis.

En noviembre de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios revisó la dosis de paracetamol líquido para niños en el Reino Unido.

En septiembre de 2013, "Use Only as Directed", un episodio del programa de radio This American Life destacó las muertes por sobredosis de paracetamol. Este informe fue seguido por dos informes de ProPublica en los que se alega que "la FDA conoce desde hace mucho tiempo los estudios que muestran los riesgos del acetaminofén. También lo ha hecho el fabricante de Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, una división de Johnson & Johnson" y "McNeil, el fabricante de Tylenol, ... se ha opuesto repetidamente a las advertencias de seguridad, restricciones de dosis y otras medidas destinadas a proteger a los usuarios de la droga ".

Durante la pandemia de COVID-19 , la comunidad científica lo consideró ampliamente como el medicamento analgésico principal y más eficaz para tratar los síntomas del COVID-19 .

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Nombrar

El paracetamol es el nombre aprobado australiano y el nombre aprobado británico , así como el nombre común internacional utilizado por la OMS y en muchos otros países; acetaminofén es el nombre adoptado en los Estados Unidos y el nombre aceptado japonés y también el nombre que se usa generalmente en Canadá, Venezuela, Colombia e Irán. Tanto el paracetamol como el acetaminofeno son contracciones del para-acetilaminofenol , un nombre químico del compuesto. El inicialismo APAP utilizado por los farmacéuticos dispensadores en los Estados Unidos proviene del nombre químico alternativo [N-] acetil-para-aminofenol .

Formas disponibles

Tylenol 500 mg cápsulas
Panadol 500 mg comprimidos
A modo de comparación: la droga pura es un polvo cristalino incoloro.

El paracetamol está disponible en forma oral, supositorio e intravenoso . El paracetamol intravenoso se vende bajo la marca Ofirmev en los Estados Unidos.

En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opiáceo codeína , a veces denominado co-codamol ( BAN ) y Panadeína en Australia. En los EE. UU., Esta combinación solo está disponible con receta médica. El paracetamol también se combina con otros opioides como la dihidrocodeína , denominada codidramol (nombre británico aprobado (BAN)), oxicodona o hidrocodona . Otra combinación de analgésicos muy utilizada incluye paracetamol en combinación con napsilato de propoxifeno . También está disponible una combinación de paracetamol, codeína y succinato de doxilamina .

En ocasiones, el paracetamol se combina con clorhidrato de fenilefrina . A veces , se agrega a esta combinación un tercer ingrediente activo, como ácido ascórbico , cafeína , maleato de clorfeniramina o guaifenesina .

Uso veterinario

Gatos

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, que carecen de la enzima UGT1A6 necesaria para desintoxicarlo. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías. A diferencia de una sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de la muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos inhiben el transporte de oxígeno por la sangre, causando asfixia ( metahemoglobinemia y anemia hemolítica ). Se recomienda el tratamiento con N-acetilcisteína .

Perros

Se ha informado que el paracetamol es tan eficaz como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros. Un producto de paracetamol-codeína (nombre de marca Pardale-V) autorizado para su uso en perros está disponible para su compra bajo la supervisión de un veterinario, farmacéutico u otra persona calificada. Debe administrarse a perros solo por consejo veterinario y con extrema precaución.

El principal efecto de la toxicidad en perros es el daño hepático y se ha informado de úlceras gastrointestinales. El tratamiento con N-acetilcisteína es eficaz en perros cuando se administra dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de paracetamol.

Serpientes

El paracetamol es letal para las serpientes y se ha sugerido como programa de control químico para la invasora serpiente de árbol marrón ( Boiga irregularis ) en Guam .  Se insertan dosis de 80 mg en ratones muertos que se dispersan en helicóptero.

Referencias

Notas al pie


enlaces externos