Lesiones de Olney - Olney's lesions
Las lesiones de Olney , también conocidas como neurotoxicidad por antagonistas del receptor NMDA ( NAN ), son una forma de daño cerebral potencial debido a fármacos que se han estudiado experimentalmente y han producido daño neuronal, pero que son administrados por médicos a seres humanos en el marco de la farmacoterapia y la anestesia. . Llevan el nombre de John Olney , quien realizó un estudio en 1989 para investigar la neurotoxicidad causada por la PCP y medicamentos relacionados. Son importantes por dos razones. En primer lugar, los antagonistas del receptor de NMDA son medicamentos recetados por médicos para el tratamiento terapéutico de enfermedades humanas, como la memantina para la enfermedad de Alzheimer y la amantadina para la enfermedad de Parkinson , y también se presentan como drogas ilegales que se toman de forma recreativa. En segundo lugar, en el campo de la anestesiología, la anestesia disociativa de muchos anestésicos generales se debe a las propiedades antagonistas del receptor NMDA. Debido a que la vacuolación neuronal de las lesiones de Olney evoluciona hacia la necrosis neuronal o la muerte de las neuronas, es importante determinar si las lesiones de Olney ocurren en humanos, no solo en animales de experimentación. La pregunta esencial es si un fármaco antagonista del receptor de NMDA debe considerarse una neurotoxina humana o no. Las implicaciones de seguridad del paciente para la farmacoterapia y la anestesia serían profundas, si la respuesta es afirmativa.
Historia
En 1989, Olney et al. descubrió que la vacuolación neuronal y otros cambios citotóxicos ("lesiones") se producían en cerebros de ratas a las que se administraban antagonistas de NMDA, que incluían PCP , MK-801 (dizocilpina) y ketamina . El examen de las neuronas en las cortezas cingulada posterior y retroesplenial por microscopía electrónica reveló una ruptura lítica aparente de las mitocondrias en las vacuolas grandes que se habían hecho evidentes 2 horas después de la administración de un antagonista de NMDA. Después de la administración de 1,0 (mg / kg sc) MK-801 a ratas, estos cambios neurotóxicos se hicieron más evidentes hasta aproximadamente 12 horas después de la dosis, pero la morfología de la mayoría de las células parecía normal al microscopio óptico aproximadamente 24 horas después de la dosis. Con 10 dosis (mg / kg sc) de MK-801, la reacción de vacuolación todavía era visible al microscopio óptico 48 horas después de la dosis. Después de dosis repetidas de los antagonistas de NMDA MK-801 y PCP, la reacción de vacuolización pareció consistente con la reacción después de una dosis única, por lo que no hubo evidencia de un efecto neurotóxico acumulativo o que la reacción procediera a una etapa irreversible con dosis repetidas. Las dosis más bajas de ketamina y tiletamina que produjeron cambios neurotóxicos visibles al microscopio óptico 4 horas después de la dosis fueron 40 (mg / kg sc) y 10 (mg / kg sc), respectivamente. La potencia de los fármacos para producir estos cambios neurotóxicos se correspondía con su potencia como antagonistas de NMDA: es decir, MK-801> PCP> tiletamina> ketamina.
El investigador Roland N. Auer realizó estudios similares para observar la correlación entre la edad y el sexo y el desarrollo de la neurotoxicidad del antagonista del receptor NMDA en ratas de prueba. Las ratas mayores experimentaron una tasa de mortalidad mucho más alta después del desarrollo de NAN. Se encontró que las ratas hembras, en todas las edades, tenían una mayor incidencia de neuronas necróticas (muertas) como resultado de NAN.
También se ha demostrado que el óxido nitroso , un anestésico común para los humanos (especialmente en odontología ), causa vacuolización en el cerebro de ratas, pero no causa lesiones irreversibles.
Se ha demostrado que el dextrometorfano , un antitusivo común que se encuentra a menudo en los medicamentos para la tos , causa vacuolización en el cerebro de ratas cuando se administra en dosis de 75 mg / (kg ip). Sin embargo, la administración oral de bromhidrato de dextrometorfano (DXM HBr) a ratas hembras en dosis únicas de hasta 120 mg / kg no produjo cambios neurotóxicos detectables a las 4-6 horas o 24-26 horas después de la dosis (las ratas hembras son más sensibles a la neurotoxicidad del antagonista de NMDA). Los mismos investigadores tampoco encontraron evidencia de cambios neurotóxicos en la corteza retroesplenial o cingulada de ratas macho administradas por vía oral hasta 400 mg / (kg día) DXM HBr o ratas hembras administradas oralmente 120 mg / (kg día) DXM HBr, ambas durante 30 días . Carliss y col. (2007) también encontraron que las ratas a las que se les administró 9 mg / (kg día sc) (+) - maleato de hidrógeno MK-801 durante 30 días produjeron una vacuolación detectable como se esperaba. Cuando se administraron 30 mg / (kg ip) de dextrorfano a ratas macho, se observaron cambios neurotóxicos solo 30 minutos después de la dosis.
Incluso si la hipótesis de la apoptosis neural macroscópica resulta ser falsa en humanos, los antagonistas de NMDA ciertamente tienen el potencial de alterar permanentemente la estructura sináptica debido a los efectos sobre la potenciación a largo plazo , un proceso en el que los receptores de NMDA juegan un papel crucial. Quizás, con el uso repetido, esto se manifestaría, debido a la tolerancia, por lo tanto a la regulación a la baja, del sistema receptor de NMDA. Esto podría alterar de manera factible la función / relación de varias estructuras, específicamente la corriente visual ventral, quizás una causa de los informes anecdóticos de trastorno de percepción persistente por alucinógenos (HPPD) de usuarios crónicos de sustancias psicoactivas novedosas.
En 1999, un estudio de autopsia de Johannes Kornhuber de 8 pacientes que habían recibido terapia con amantadina examinó las regiones cerebrales selectivamente vulnerables donde ocurren las lesiones de Olney, la corteza cingulada y retroesplenial, y no encontró evidencia de las lesiones de Olney.
En 2013, un estudio que utilizó imágenes por resonancia magnética mostró lesiones cerebrales en adictos a la ketamina (utilizando desde 0,2 g dos veces por semana hasta 1 g al día durante 0,5 hasta 12 años) con gravedad dependiendo de la duración de la adicción y la ingesta diaria de ketamina. La atrofia cortical y los agujeros en la sustancia blanca superficial se ven desde el principio. Después de 4 años de adicción, las lesiones se extienden por todo el cerebro y el daño es evidente en la protuberancia y otras estructuras cerebrales más profundas.
Prevención
En entornos médicos, los antagonistas del receptor de NMDA se utilizan como anestésicos, por lo que los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A se utilizan para prevenir eficazmente cualquier neurotoxicidad causada por ellos. Los fármacos que actúan para suprimir la NAN incluyen anticolinérgicos , benzodiazepinas , barbitúricos y agonistas alfa-adrenérgicos , como la clonidina . Por el contrario, la administración conjunta de antagonistas del NMDA con-2 alfa adrenérgicos antagonistas , como la yohimbina , en teoría podría potenciar NAN.
Controversia
En el libro de Karl LR Jansen, Ketamine: Dreams and Realities , se citan estudios inéditos sobre el cerebro de los monos . Por lo tanto, la opinión de que el DXM causó las lesiones de Olney fue criticada. Jansen escribe:
Roland Auer inyecta el mono ardilla común con dizocilpina , o MK-801 y era incapaz de producir ningún vacuolas.
Las regiones del cerebro donde ocurren las lesiones de Olney muestran hipermetabolismo [R] ats tienen tasas de metabolismo cerebral que son casi dos veces más altas que las de los humanos para empezar. Debido a esta tasa basal más alta de metabolismo cerebral, las lesiones pueden aparecer en roedores pero no en cerebros grandes y maduros de primates. La ketamina causa sobreexcitación y euforia en ratas en dosis inferiores a aquellas a las que activa los sistemas de apagado.
Frank Sharp también trabaja en esta área. Discutí con Sharp cómo se encontraba este problema en 1998. Su opinión era que los cambios tóxicos reversibles en la rata comenzaron a aparecer a 40 mg / kg y alcanzaron un nivel en el que no ocurrieron más cambios (una meseta) a 100 mg / kg, cuando un poco Se podía ver la muerte celular, pero las cosas no progresarían más allá de este punto. Los intentos extensos de producir cambios tóxicos en los monos habían sido un fracaso total con dosis de hasta 10 mg / kg im. Estos estudios sobre gorilas no están publicados.
Busqué la opinión del colega de Olney, el Dr. Nuri Farber. El trabajo de su equipo indicó que los receptores NP deben bloquearse durante al menos 2 horas para provocar cambios reversibles, y al menos 24 horas para producir algo de muerte celular, en ratas. [...] [Él] pensaba que los métodos utilizados en los estudios con monos hasta ahora eran insatisfactorios, porque los animales probablemente eran demasiado jóvenes. Solo las ratas adultas muestran los cambios tóxicos. No estaba dispuesto a aceptar un certificado de salud limpio para la droga en primates hasta que se realizó este trabajo con gorilas ancianos y hasta que las compañías farmacéuticas publicaron sus estudios sobre gorilas para respaldar sus afirmaciones de inocuidad.
Por lo tanto, no hay evidencia publicada en este momento (enero de 2000) de que la ketamina pueda producir cambios celulares tóxicos en los monos. Los datos inéditos sobre monos que conocemos, los de Frank Sharp, en realidad muestran que no hay daño a dosis de hasta 10 mg / kg.
- Karl Jansen, Ketamina: sueños y realidades (2004)