No benzodiazepina - Nonbenzodiazepine

Estructura química del zolpidem Z-fármaco prototípico

Fármacos no benzodiazepínicos ( / ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ æ z ɪ p i n , - eɪ - / ,) a veces se denomina coloquialmente como Z-drogas (como muchos de ellos comienzan con la letra "z" ), son una clase de drogas psicoactivas que son de naturaleza muy similar a las benzodiazepinas . Se utilizan en el tratamiento de problemas de sueño .

La farmacodinamia no benzodiazepínica es casi la misma que la de los fármacos benzodiazepínicos y, por lo tanto, presenta beneficios, efectos secundarios y riesgos similares. Sin embargo, las no benzodiazepinas tienen estructuras químicas diferentes o completamente diferentes y, por lo tanto, no están relacionadas con las benzodiazepinas a nivel molecular.

Clases

Estructuras centrales de no benzodiazepinas seleccionadas (tres diagramas de la izquierda) y la estructura de las benzodiazepinas (derecha) para comparación

Actualmente, las principales clases químicas de no benzodiazepinas son:

Imidazopiridinas

Pirazolopirimidinas

Farmacología

Las no benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA-A . Al igual que las benzodiazepinas, ejercen sus efectos al unirse y activar el sitio de las benzodiazepinas del complejo receptor. Muchos de estos compuestos son selectivos de subtipos, proporcionando nuevos ansiolíticos con poco o ningún efecto hipnótico y amnésico y nuevos hipnóticos con poco o ningún efecto ansiolítico.

Fondo

Las no benzodiazepinas han demostrado su eficacia en el tratamiento de los trastornos del sueño . Existe alguna evidencia limitada que sugiere que la tolerancia a las no benzodiazepinas se desarrolla más lentamente que con las benzodiazepinas . Sin embargo, los datos son limitados, por lo que no se pueden sacar conclusiones. Los datos también son limitados sobre los efectos a largo plazo de las no benzodiazepinas. En una revisión de la bibliografía se ha recomendado realizar más investigaciones sobre la seguridad de los no benzodiazepinas y la eficacia a largo plazo de los no benzodiazepinas. Existen algunas diferencias entre los medicamentos Z, por ejemplo, la tolerancia y los efectos de rebote pueden no ocurrir con zaleplon .

Productos farmacéuticos

Comparación de no benzodiazepinas
Droga ¿Reduce la latencia del inicio del sueño ? ¿Fomenta el mantenimiento del sueño? ¿Observado causando insomnio de rebote ? ¿Observado causando dependencia física ?
Zolpidem de liberación instantánea sí Quizás Quizás sí
Zolpidem de liberación prolongada sí sí sí sí
sublingual zolpidem sí Quizás Quizás sí
Aerosol oral de zolpidem sí Quizás Quizás sí
Eszopiclona sí sí sí sí
Zaleplon sí Quizás No sí

Los primeros tres medicamentos no benzodiazepínicos que ingresaron al mercado fueron los "medicamentos Z", zopiclona, ​​zolpidem y zaleplon. Estos tres fármacos son todos sedantes que se utilizan exclusivamente para el tratamiento del insomnio leve . Son más seguros que los barbitúricos más antiguos, especialmente en caso de sobredosis, y pueden, en comparación con las benzodiazepinas, tener menos tendencia a inducir dependencia física y adicción , aunque estos problemas aún pueden convertirse en un problema. Esto ha llevado a que los medicamentos Z se prescriban ampliamente para el tratamiento del insomnio, especialmente en pacientes de edad avanzada. Un poco menos de un tercio (31%) de todos los estadounidenses mayores de 65 años están tomando medicamentos Z.

No se recomienda el uso prolongado ya que pueden producirse tolerancia y adicción . Una encuesta de pacientes que usaban medicamentos no benzodiazepínicos Z y consumidores de hipnóticos benzodiazepínicos encontró que no había diferencias en los informes de efectos adversos que se notificaron en más del 41% de los consumidores y, de hecho, los consumidores de medicamentos Z tenían más probabilidades de informar que habían intentado dejaron su fármaco hipnótico y eran más propensos a querer dejar de tomar los fármacos Z que los usuarios de benzodiazepinas. La eficacia tampoco difirió entre los usuarios de benzodiazepinas y drogas Z.

Efectos secundarios

Los medicamentos Z no están exentos de desventajas, y los tres compuestos son notables por producir efectos secundarios como amnesia pronunciada y, más raramente , alucinaciones , especialmente cuando se usan en grandes dosis. En raras ocasiones, estos medicamentos pueden producir un estado de fuga , en el que el paciente camina dormido y puede realizar acciones relativamente complejas, como cocinar o conducir automóviles, mientras está efectivamente inconsciente y sin recordar los eventos al despertar. Si bien este efecto es raro (y también se ha informado que ocurre con algunos de los medicamentos sedantes más antiguos, como temazepam y secobarbital ), puede ser potencialmente peligroso, por lo que se ha continuado el desarrollo de esta clase de medicamentos en un esfuerzo por encontrar nuevos. compuestos con perfiles mejorados.

La ansiedad diurna relacionada con la abstinencia también puede ocurrir por el uso nocturno crónico de hipnóticos no benzodiazepínicos, como la zopiclona .

Los efectos secundarios pueden diferir dentro de la clase de fármaco debido a diferencias en el metabolismo y la farmacología. Por ejemplo, las benzodiazepinas de acción prolongada tienen problemas de acumulación de fármacos, especialmente en los ancianos o aquellos con enfermedad hepática, y las benzodiazepinas de acción más corta tienen un mayor riesgo de síntomas de abstinencia más graves. En el caso de las no benzodiazepinas, el zaleplon puede ser el más seguro en términos de sedación al día siguiente y, a diferencia del zolpidem y la zopiclona , se ha encontrado que el zaleplon no tiene asociación con un aumento de accidentes automovilísticos, incluso cuando se toma para la mitad de la vida. insomnio nocturno debido a su semivida de eliminación ultracorta .

Mayor riesgo de depresión.

Se ha afirmado que el insomnio causa depresión y se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos para el insomnio pueden ayudar a tratar la depresión. En apoyo de esta afirmación, un análisis de los datos de los ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre los medicamentos zolpidem , zaleplon y eszopiclona encontró que estos medicamentos hipnóticos sedantes duplicaban con creces los riesgos de desarrollar depresión en comparación con los que tomaban placebo. pastillas. Los fármacos hipnóticos, por tanto, pueden estar contraindicados en pacientes que padecen o tienen riesgo de depresión. Se descubrió que los hipnóticos tienen más probabilidades de causar depresión que de ayudarla. Los estudios han encontrado que los usuarios a largo plazo de fármacos hipnóticos sedantes tienen un riesgo de suicidio notablemente mayor, así como un riesgo de mortalidad general mayor . Por otro lado, se ha descubierto que la terapia cognitivo-conductual (TCC) para el insomnio mejora tanto la calidad del sueño como la salud mental general.

Otros riesgos

Las pastillas para dormir, incluidos los medicamentos Z, se han asociado con un mayor riesgo de muerte.

En las personas mayores, esta familia de medicamentos aumenta el riesgo de fracturas y caídas.

El zaleplon, fármaco Z, puede tener menos efectos secundarios en comparación con las benzodiazepinas.

Gestión de la dependencia y la abstinencia

Las no benzodiazepinas no deben suspenderse abruptamente si se toman durante más de unas pocas semanas debido al riesgo de efectos de rebote de abstinencia y reacciones de abstinencia aguda , que pueden parecerse a las observadas durante la abstinencia de benzodiazepinas . El tratamiento generalmente implica reducir gradualmente la dosis durante un período de semanas o varios meses, según el individuo, la dosis y el tiempo que se haya tomado el medicamento. Si este enfoque falla, se puede intentar un cambio a una dosis equivalente de benzodiazepina de una benzodiazepina de acción prolongada (como clordiazepóxido o más preferiblemente diazepam ) seguido de una reducción gradual de la dosis. En casos extremos y, en particular, cuando se manifiesta una adicción y / o abuso grave, puede ser necesaria una desintoxicación hospitalaria, con flumazenil como posible herramienta de desintoxicación.

Carcinogenicidad

El Journal of Clinical Sleep Medicine publicó un artículo que había llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura médica sobre los medicamentos para el insomnio y planteó preocupaciones sobre los fármacos agonistas del receptor de benzodiazepinas, las benzodiazepinas y los fármacos Z que se utilizan como hipnóticos en humanos. La revisión encontró que casi todos los ensayos de medicamentos y trastornos del sueño están patrocinados por la industria farmacéutica . Se encontró que la razón de probabilidades para encontrar resultados favorables a la industria en ensayos patrocinados por la industria era 3.6 veces mayor que la de los estudios no patrocinados por la industria y que el 24% de los autores no revelaron haber sido financiados por las compañías farmacéuticas en sus artículos publicados cuando fueron financiados por las compañías farmacéuticas. El documento encontró que hay poca investigación sobre hipnóticos que sea independiente de los fabricantes de medicamentos. También fue motivo de preocupación la falta de enfoque en los ensayos patrocinados por la industria en sus propios resultados que muestran que el uso de hipnóticos se correlaciona con la depresión .

Al autor le preocupaba que no se discutieran los efectos adversos de los hipnóticos agonistas de las benzodiazepinas discutidos en la literatura médica, como un aumento significativo de los niveles de infección, cánceres y un aumento de la mortalidad en los ensayos de fármacos hipnóticos y un énfasis excesivo en los efectos positivos. Ningún fabricante de hipnóticos ha intentado aún refutar los datos epidemiológicos que muestran que el uso de su producto está correlacionado con un exceso de mortalidad. El autor afirmó que "se necesitan ensayos hipnóticos importantes para estudiar más cuidadosamente los posibles efectos adversos de los hipnóticos, como el deterioro diurno, la infección, el cáncer y la muerte, y el equilibrio resultante de beneficios y riesgos". El autor concluyó que se necesita una investigación más independiente sobre el deterioro diurno, la infección, el cáncer y el acortamiento de la vida de los usuarios de hipnóticos sedantes para encontrar el verdadero equilibrio de los beneficios y los riesgos de los fármacos hipnóticos agonistas de las benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio . Se encuentran aumentos significativos en los cánceres de piel y los tumores en los datos de los ensayos clínicos de los hipnóticos no benzodiazepínicos en comparación con los sujetos del ensayo que habían tomado comprimidos de placebo. También se produjeron otros cánceres de cerebro , pulmón , intestino , mama y vejiga . También se produjo un aumento de infecciones, posiblemente debido a una función inmunitaria disminuida, en los no consumidores de benzodiazepina. Se ha planteado la hipótesis de que la función inmunitaria deprimida o las propias infecciones virales fueron la causa del aumento de las tasas de cáncer.

Inicialmente, la FDA dudaba en aprobar algunas de las no benzodiazepinas debido a preocupaciones sobre el aumento de cánceres. El autor informó que, debido al hecho de que la FDA exige la notificación de resultados favorables y desfavorables de los ensayos clínicos, los datos de la solicitud de nuevos fármacos de la FDA son más fiables que la bibliografía revisada por pares , que está sujeta a graves sesgos con respecto a los hipnóticos. En 2008, la FDA analizó sus datos nuevamente y confirmó una mayor tasa de cánceres en los ensayos aleatorizados en comparación con los placebos, pero concluyó que la tasa de cánceres no justificaba ninguna acción reguladora. Estudios posteriores sobre varios hipnóticos comunes encontraron que recibir recetas hipnóticas se asoció con un riesgo de muerte más del triple, incluso cuando se recetaron <18 píldoras / año y que los hipnóticos causan mortalidad a través de la creciente epidemia de sobredosis en EE. UU.

Anciano

Los fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos, similares a las benzodiazepinas, provocan alteraciones del equilibrio corporal y de la estabilidad para mantenerse en pie al despertar; Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estos deterioros. Se desarrolla tolerancia parcial pero incompleta a estas deficiencias. En general, las no benzodiazepinas no se recomiendan para pacientes mayores debido al mayor riesgo de caídas y fracturas. Una revisión extensa de la literatura médica con respecto al manejo del insomnio y los ancianos encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio en adultos de todos los grupos de edad y que estas intervenciones están infrautilizadas. En comparación con las benzodiazepinas, los sedantes-hipnóticos no benzodiazepínicos ofrecen pocas o ninguna ventaja en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas de edad avanzada. Se descubrió que los agentes más nuevos, como los agonistas de la melatonina, pueden ser más adecuados y eficaces para el tratamiento del insomnio crónico en personas de edad avanzada. El uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos para el insomnio carece de una base de evidencia y se desaconseja por razones que incluyen preocupaciones sobre los posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas. Además, queda por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de estos agentes. Se concluyó que se necesitan más investigaciones para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento y la estrategia de manejo más adecuada para las personas mayores con insomnio crónico.

Controversia

Una revisión de la literatura con respecto a los hipnóticos, incluidos los medicamentos no benzodiazepínicos Z, concluyó que estos medicamentos causan un riesgo injustificable para el individuo y la salud pública y carecen de evidencia de efectividad a largo plazo debido a la tolerancia . Los riesgos incluyen dependencia , accidentes y otros efectos adversos. La interrupción gradual de los hipnóticos conduce a una mejor salud sin empeorar el sueño. Se prefiere que se prescriban solo durante unos pocos días a la dosis efectiva más baja y que se eviten por completo siempre que sea posible en los ancianos.

Nuevos compuestos

Más recientemente, se ha desarrollado una gama de fármacos ansiolíticos no sedantes derivados de las mismas familias estructurales que los fármacos Z, como alpidem (Ananyxl) y pagoclone , y se han aprobado para prescripción clínica. Los fármacos distintos de las benzodiazepinas son mucho más selectivos que los ansiolíticos de benzodiazepina más antiguos , y producen un alivio eficaz de la ansiedad / pánico con poca o ninguna sedación , amnesia anterógrada o efectos anticonvulsivos y, por lo tanto, son potencialmente más precisos que los fármacos ansiolíticos más antiguos. Sin embargo, las no benzodiazepinas ansiolíticas no se prescriben ampliamente y muchas han colapsado después de que los ensayos clínicos iniciales y el consumo detuvieron muchos proyectos, incluidos, entre otros , alpidem , indiplon y suriclone .

Historia

Los medicamentos Z surgieron en los últimos años de la década de 1980 y principios de la de 1990, con la zopiclona (Imovane) aprobada por el Servicio Nacional de Salud Británico ya en 1989, seguida rápidamente por Sanofi con zolpidem (Ambien). Para 1999, King Pharmaceuticals había finalizado la aprobación con la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar zaleplon (Sonata, Starnoc) en los EE. UU. En 2005, la FDA aprobó la eszopiclona (Lunesta), el enantiómero ( S ) de la zopiclona. Ese mismo año, 2005, la FDA finalizó la aprobación para Ambien CR, o zolpidem de liberación prolongada. Más recientemente, en 2012, la FDA aprobó Intermezzo (tartrato de zolpidem sublingual), que se comercializa para el insomnio nocturno , disponible en dosis de solo la mitad de la concentración del tartrato de zolpidem de liberación inmediata para evitar la sedación residual al día siguiente .

Ver también

Referencias

enlaces externos