neurotoxina -Neurotoxin
Las neurotoxinas son toxinas que destruyen el tejido nervioso (causando neurotoxicidad ). Las neurotoxinas son una clase extensa de agresiones neurológicas químicas exógenas que pueden afectar negativamente la función tanto en el tejido nervioso en desarrollo como en el maduro. El término también se puede utilizar para clasificar compuestos endógenos que, cuando se ponen en contacto de manera anormal, pueden resultar neurológicamente tóxicos. Aunque las neurotoxinas suelen ser neurológicamente destructivas, su capacidad para atacar específicamente los componentes neurales es importante en el estudio de los sistemas nerviosos. Los ejemplos comunes de neurotoxinas incluyen plomo , etanol (alcohol para beber), glutamato , óxido nítrico , toxina botulínica (p. ej., Botox), toxina tetánica y tetrodotoxina . Algunas sustancias como el óxido nítrico y el glutamato son, de hecho, esenciales para el buen funcionamiento del organismo y sólo ejercen efectos neurotóxicos en concentraciones excesivas.
Las neurotoxinas inhiben el control de las neuronas sobre las concentraciones de iones a través de la membrana celular o la comunicación entre las neuronas a través de una sinapsis . La patología local de la exposición a neurotoxinas a menudo incluye excitotoxicidad neuronal o apoptosis , pero también puede incluir daño a las células gliales . Las manifestaciones macroscópicas de la exposición a las neurotoxinas pueden incluir daño generalizado del sistema nervioso central , como discapacidad intelectual , deficiencias persistentes de la memoria , epilepsia y demencia . Además, es común el daño del sistema nervioso periférico mediado por neurotoxinas, como la neuropatía o la miopatía . Se ha demostrado apoyo para una serie de tratamientos destinados a atenuar la lesión mediada por neurotoxinas, como la administración de antioxidantes y antitoxinas .
Fondo
La exposición a las neurotoxinas en la sociedad no es nueva, ya que las civilizaciones han estado expuestas a compuestos neurológicamente destructivos durante miles de años. Un ejemplo notable es la posible exposición significativa al plomo durante el Imperio Romano como resultado del desarrollo de extensas redes de plomería y el hábito de hervir vino con vinagre en cacerolas de plomo para endulzarlo, el proceso genera acetato de plomo, conocido como "azúcar de plomo". En parte, las neurotoxinas han sido parte de la historia humana debido a la naturaleza frágil y susceptible del sistema nervioso, lo que lo hace muy propenso a sufrir alteraciones.
El tejido nervioso que se encuentra en el cerebro , la médula espinal y la periferia comprende un sistema biológico extraordinariamente complejo que define en gran medida muchas de las características únicas de los individuos. Sin embargo, al igual que con cualquier sistema altamente complejo, incluso las pequeñas perturbaciones en su entorno pueden provocar importantes interrupciones funcionales. Las propiedades que conducen a la susceptibilidad del tejido nervioso incluyen una gran área de superficie de las neuronas, un alto contenido de lípidos que retiene las toxinas lipófilas, un alto flujo sanguíneo al cerebro que induce una mayor exposición efectiva a las toxinas y la persistencia de las neuronas a lo largo de la vida de un individuo, lo que lleva a la composición de daños Como resultado, el sistema nervioso tiene una serie de mecanismos diseñados para protegerlo de agresiones internas y externas, incluida la barrera hematoencefálica.
La barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) es un ejemplo fundamental de protección que evita que las toxinas y otros compuestos adversos lleguen al cerebro. Como el cerebro requiere la entrada de nutrientes y la eliminación de desechos, el flujo sanguíneo lo perfunde. Sin embargo, la sangre puede transportar una serie de toxinas ingeridas que inducirían una muerte neuronal significativa si llegaran al tejido nervioso. Por lo tanto, las células protectoras denominadas astrocitos rodean los capilares del cerebro y absorben los nutrientes de la sangre y luego los transportan a las neuronas, aislando efectivamente al cerebro de una serie de posibles agresiones químicas.
Esta barrera crea una capa hidrófoba apretada alrededor de los capilares del cerebro, lo que inhibe el transporte de compuestos grandes o hidrófilos . Además de la BBB, el plexo coroideo proporciona una capa de protección contra la absorción de toxinas en el cerebro. Los plexos coroideos son capas vascularizadas de tejido que se encuentran en los ventrículos tercero, cuarto y lateral del cerebro , que a través de la función de sus células ependimales , son responsables de la síntesis de líquido cefalorraquídeo (LCR). Es importante destacar que, mediante el paso selectivo de iones y nutrientes y atrapando metales pesados como el plomo, los plexos coroideos mantienen un entorno estrictamente regulado que contiene el cerebro y la médula espinal.
Al ser hidrofóbicos y pequeños, o al inhibir la función de los astrocitos, algunos compuestos, incluidas ciertas neurotoxinas, pueden penetrar en el cerebro e inducir un daño significativo. En los tiempos modernos, a los científicos y médicos se les ha presentado el desafío de identificar y tratar las neurotoxinas, lo que ha resultado en un creciente interés tanto en la investigación neurotoxicológica como en los estudios clínicos. Aunque la neurotoxicología clínica es en gran medida un campo floreciente, se han hecho grandes avances en la identificación de muchas neurotoxinas ambientales que han llevado a la clasificación de 750 a 1000 compuestos potencialmente neurotóxicos conocidos. Debido a la importancia crítica de encontrar neurotoxinas en ambientes comunes, la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) ha desarrollado protocolos específicos para probar y determinar los efectos neurotóxicos de los compuestos (USEPA 1998). Además, los sistemas in vitro han aumentado su uso ya que proporcionan mejoras significativas sobre los sistemas in vivo más comunes del pasado. Los ejemplos de mejoras incluyen entornos manejables y uniformes y la eliminación de los efectos contaminantes del metabolismo sistémico. Los sistemas in vitro, sin embargo, han presentado problemas ya que ha sido difícil replicar correctamente las complejidades del sistema nervioso, como las interacciones entre los astrocitos de apoyo y las neuronas en la creación de la BBB. Para complicar aún más el proceso de determinación de neurotoxinas cuando se realizan pruebas in vitro, la neurotoxicidad y la citotoxicidad pueden ser difíciles de distinguir, ya que exponer las neuronas directamente a los compuestos puede no ser posible in vivo, ya que es in vitro. Además, es posible que la respuesta de las células a los productos químicos no transmita con precisión una distinción entre neurotoxinas y citotoxinas, ya que pueden presentarse síntomas como estrés oxidativo o modificaciones esqueléticas en respuesta a cualquiera de ellas.
En un esfuerzo por abordar esta complicación, recientemente se han propuesto crecimientos de neuritas (ya sea axonales o dendríticas) en respuesta a los compuestos aplicados como una distinción más precisa entre las neurotoxinas y las citotoxinas verdaderas en un entorno de prueba in vitro. Sin embargo, debido a las importantes imprecisiones asociadas con este proceso, ha tardado en obtener un apoyo generalizado. Además, los mecanismos bioquímicos se han vuelto más utilizados en las pruebas de neurotoxinas, de modo que los compuestos pueden evaluarse para determinar si son suficientes para inducir la interferencia del mecanismo celular, como la inhibición de la capacidad de acetilcolinesterasa de los organofosforados (incluidos el DDT y el gas sarín ). Aunque los métodos para determinar la neurotoxicidad aún requieren un desarrollo significativo, la identificación de compuestos nocivos y síntomas de exposición a toxinas ha experimentado una mejora significativa.
Aplicaciones en neurociencia
Aunque diversas en propiedades y funciones químicas, las neurotoxinas comparten la propiedad común de que actúan mediante algún mecanismo que conduce a la interrupción o destrucción de los componentes necesarios dentro del sistema nervioso . Las neurotoxinas, sin embargo, por su propio diseño pueden ser muy útiles en el campo de la neurociencia . Dado que el sistema nervioso de la mayoría de los organismos es muy complejo y necesario para la supervivencia, se ha convertido naturalmente en un objetivo de ataque tanto para los depredadores como para las presas. Como los organismos venenosos a menudo usan sus neurotoxinas para someter a un depredador o presa muy rápidamente, las toxinas han evolucionado para volverse altamente específicas para sus canales objetivo, de modo que la toxina no se une fácilmente a otros objetivos (ver Toxinas de canales iónicos ) . Como tales, las neurotoxinas proporcionan un medio eficaz mediante el cual ciertos elementos del sistema nervioso pueden ser atacados con precisión y eficacia. Un ejemplo temprano de focalización basada en neurotoxinas utilizó tetrodotoxina radiomarcada para analizar los canales de sodio y obtener mediciones precisas sobre su concentración a lo largo de las membranas nerviosas . Del mismo modo, a través del aislamiento de ciertas actividades de los canales, las neurotoxinas han proporcionado la capacidad de mejorar el modelo original de la neurona de Hodgkin-Huxley en el que se teorizaba que los canales genéricos únicos de sodio y potasio podrían explicar la mayor parte de la función del tejido nervioso. A partir de esta comprensión básica, el uso de compuestos comunes como la tetrodotoxina, el tetraetilamonio y las bungarotoxinas ha llevado a una comprensión mucho más profunda de las distintas formas en que pueden comportarse las neuronas individuales.
Mecanismos de actividad
Dado que las neurotoxinas son compuestos que afectan negativamente al sistema nervioso, una serie de mecanismos a través de los cuales funcionan son la inhibición de los procesos celulares de las neuronas. Estos procesos inhibidos pueden variar desde los mecanismos de despolarización de la membrana hasta la comunicación entre neuronas . Al inhibir la capacidad de las neuronas para realizar sus funciones intracelulares esperadas, o transmitir una señal a una célula vecina, las neurotoxinas pueden inducir la detención del sistema nervioso sistémico, como en el caso de la toxina botulínica, o incluso la muerte del tejido nervioso. El tiempo requerido para la aparición de los síntomas tras la exposición a la neurotoxina puede variar entre diferentes toxinas, siendo del orden de horas para la toxina botulínica y años para el plomo.
Clasificación de neurotoxinas | neurotoxinas |
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Inhibidores de los canales de Na | tetrodotoxina |
Inhibidores de los canales de K | tetraetilamonio |
Inhibidores de los canales de Cl | clorotoxina , |
Inhibidores de los canales de Ca | conotoxina |
Inhibidores de la liberación de vesículas sinápticas | toxina botulínica , |
Inhibidores de la barrera hematoencefálica | Aluminio , |
Inhibidores/antagonistas de los receptores | bungarotoxina , |
Agonistas de receptores |
Anatoxina-a ,
JWH-018 , |
interferencia del citoesqueleto | amoníaco , |
Citotoxicidad mediada por Ca | Dirigir |
Múltiples efectos |
etanol ,
N-hexano , |
Neurotoxinas selectivas de receptor | MPP + |
Fuentes endógenas de neurotoxinas | óxido nítrico , |
inhibidores
canal de sodio
tetrodotoxina
La tetrodotoxina (TTX) es un veneno producido por organismos que pertenecen al orden Tetraodontiformes , que incluye al pez globo , al pez luna y al pez puercoespín . Dentro del pez globo, la TTX se encuentra en el hígado , las gónadas , los intestinos y la piel . El TTX puede ser fatal si se consume y se ha convertido en una forma común de envenenamiento en muchos países. Los síntomas comunes del consumo de TTX incluyen parestesia (a menudo restringida a la boca y las extremidades ), debilidad muscular, náuseas y vómitos y, a menudo, se manifiestan dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión . El principal mecanismo por el cual la TTX es tóxica es a través de la inhibición de la función de los canales de sodio, lo que reduce la capacidad funcional de comunicación de las neuronas. Esta inhibición afecta en gran medida a un subconjunto susceptible de canales de sodio conocido como TTX-sensible (TTX-s), que también es en gran parte responsable de la corriente de sodio que impulsa la fase de despolarización de los potenciales de acción de las neuronas .
La TTX resistente (TTX-r) es otra forma de canal de sodio que tiene una sensibilidad limitada a la TTX y se encuentra principalmente en axones de pequeño diámetro , como los que se encuentran en las neuronas de nocicepción . Cuando se ingiere un nivel significativo de TTX, se unirá a los canales de sodio en las neuronas y reducirá la permeabilidad de su membrana al sodio. Esto da como resultado un umbral efectivo aumentado de las señales excitatorias requeridas para inducir un potencial de acción en una neurona postsináptica. El efecto de este aumento del umbral de señalización es una excitabilidad reducida de las neuronas postsinápticas y la subsiguiente pérdida de la función motora y sensorial que puede provocar parálisis y muerte. Aunque la ventilación asistida puede aumentar las posibilidades de supervivencia después de la exposición a TTX, actualmente no existe una antitoxina. Sin embargo , el uso del inhibidor de la acetilcolinesterasa Neostigmina o del antagonista muscarínico de la acetilcolina ( que inhibe la actividad parasimpática) puede aumentar la actividad del nervio simpático lo suficiente como para mejorar las posibilidades de supervivencia después de la exposición a TTX.
canal de potasio
tetraetilamonio
El tetraetilamonio (TEA) es un compuesto que, al igual que varias neurotoxinas, se identificó por primera vez a través de sus efectos dañinos en el sistema nervioso y se demostró que tiene la capacidad de inhibir la función de los nervios motores y, por lo tanto, la contracción de la musculatura de manera similar . a la del curare. Además, mediante la administración crónica de TEA, se induciría la atrofia muscular. Más tarde se determinó que la TEA funciona in vivo principalmente a través de su capacidad para inhibir tanto los canales de potasio responsables del rectificador retardado visto en un potencial de acción como alguna población de canales de potasio dependientes del calcio. Es esta capacidad de inhibir el flujo de potasio en las neuronas lo que ha convertido a TEA en una de las herramientas más importantes de la neurociencia. Se ha planteado la hipótesis de que la capacidad de TEA para inhibir los canales de potasio se deriva de su estructura de relleno de espacio similar a los iones de potasio. Lo que hace que TEA sea muy útil para los neurocientíficos es su capacidad específica para eliminar la actividad de los canales de potasio, lo que permite el estudio de las contribuciones de respuesta neuronal de otros canales iónicos, como los canales de sodio dependientes de voltaje. Además de sus muchos usos en la investigación neurocientífica, se ha demostrado que la TEA funciona como un tratamiento eficaz para la enfermedad de Parkinson a través de su capacidad para limitar la progresión de la enfermedad.
canal de cloruro
clorotoxina
La clorotoxina (Cltx) es el compuesto activo que se encuentra en el veneno de escorpión y es principalmente tóxico debido a su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro . La ingestión de volúmenes letales de Cltx produce parálisis a través de la interrupción de este canal iónico. Al igual que la toxina botulínica, se ha demostrado que Cltx posee un valor terapéutico significativo. La evidencia ha demostrado que Cltx puede inhibir la capacidad de los gliomas para infiltrarse en el tejido nervioso sano del cerebro, lo que reduce significativamente el daño invasivo potencial causado por los tumores.
canal de calcio
conotoxina
Las conotoxinas representan una categoría de venenos producidos por el caracol cono marino y son capaces de inhibir la actividad de varios canales iónicos, como los canales de calcio, sodio o potasio. En muchos casos, las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cónicos incluyen una gama de diferentes tipos de conotoxinas, que pueden ser específicas para diferentes canales iónicos, creando así un veneno capaz de interrumpir la función nerviosa generalizada. Una de las formas únicas de conotoxinas, la ω-conotoxina ( ω-CgTx ) es altamente específica para los canales de Ca y ha mostrado utilidad para aislarlos de un sistema. Dado que el flujo de calcio es necesario para la excitabilidad adecuada de una célula, cualquier inhibición significativa podría impedir una gran cantidad de funcionalidad. Significativamente, ω-CgTx es capaz de unirse e inhibir a largo plazo los canales de calcio dependientes de voltaje ubicados en las membranas de las neuronas pero no en las de las células musculares.
Liberación de vesículas sinápticas
Toxina botulínica
La toxina botulínica (BTX) es un grupo de neurotoxinas que consta de ocho compuestos distintos, denominados BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, que son producidos por la bacteria Clostridium botulinum y provocan parálisis muscular . . Una característica única notable de BTX es su uso terapéutico relativamente común en el tratamiento de trastornos de distonía y espasticidad , así como en la inducción de atrofia muscular a pesar de ser la sustancia más venenosa conocida. La BTX funciona periféricamente para inhibir la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular a través de la degradación de las proteínas SNARE requeridas para la fusión vesícula-membrana de ACh . Como la toxina es altamente biológicamente activa, una dosis estimada de 1 μg/kg de peso corporal es suficiente para inducir un volumen tidal insuficiente y la muerte resultante por asfixia . Debido a su alta toxicidad, las antitoxinas BTX han sido un área activa de investigación. Se ha demostrado que la capsaicina (compuesto activo responsable del picor en los chiles ) puede unirse al receptor TRPV1 expresado en las neuronas colinérgicas e inhibir los efectos tóxicos de la BTX.
Toxina tetánica
La neurotoxina tetánica (TeNT) es un compuesto que reduce funcionalmente las transmisiones inhibitorias en el sistema nervioso, lo que produce tetania muscular. TeNT es similar a BTX y, de hecho, es muy similar en estructura y origen; ambos pertenecientes a la misma categoría de neurotoxinas clostridiales . Al igual que BTX, TeNT inhibe la comunicación entre neuronas mediante la liberación de neurotransmisores vesiculares (NT). Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras BTX inhibe las contracciones musculares , TeNT las induce. Aunque ambas toxinas inhiben la liberación de vesículas en las sinapsis de las neuronas, la razón de esta manifestación diferente es que la BTX funciona principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP), mientras que la TeNT es principalmente activa en el sistema nervioso central (SNC). Este es el resultado de la migración de TeNT a través de las neuronas motoras a las neuronas inhibitorias de la médula espinal después de ingresar por endocitosis . Esto da como resultado una pérdida de función en las neuronas inhibitorias dentro del SNC, lo que resulta en contracciones musculares sistémicas . Similar al pronóstico de una dosis letal de BTX, TeNT conduce a parálisis y asfixia posterior .
Barrera hematoencefálica
Aluminio
Se sabe que el comportamiento neurotóxico del aluminio ocurre al ingresar al sistema circulatorio , donde puede migrar al cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefálica (BBB). Una pérdida de función en la BBB puede producir un daño significativo en las neuronas del SNC, ya que la barrera que protege al cerebro de otras toxinas que se encuentran en la sangre ya no será capaz de realizar tal acción. Aunque se sabe que el metal es neurotóxico, los efectos generalmente se limitan a pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones de la sangre, como aquellos que experimentan insuficiencia renal . Los pacientes que experimentan toxicidad por aluminio pueden exhibir síntomas tales como problemas de aprendizaje y coordinación motora reducida . Además, se sabe que los niveles sistémicos de aluminio aumentan con la edad y se ha demostrado que se correlacionan con la enfermedad de Alzheimer , lo que implica que es un compuesto causal neurotóxico de la enfermedad. A pesar de su conocida toxicidad en su forma iónica, los estudios están divididos sobre la posible toxicidad del uso de aluminio en envases y aparatos de cocina.
Mercurio
El mercurio es capaz de inducir daños en el SNC al migrar al cerebro cruzando la BBB. El mercurio existe en varios compuestos diferentes, aunque el metilmercurio (MeHg + ), el dimetilmercurio y el dietilmercurio son las únicas formas significativamente neurotóxicas. El dietilmercurio y el dimetilmercurio se consideran algunas de las neurotoxinas más potentes jamás descubiertas. El MeHg + generalmente se adquiere a través del consumo de mariscos , ya que tiende a concentrarse en organismos altos en la cadena alimenticia. Se sabe que el ion mercúrico inhibe el transporte de aminoácidos (AA) y glutamato (Glu), lo que puede provocar efectos excitotóxicos.
Agonistas y antagonistas de los receptores
Anatoxina-a
vídeo externo | |
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Factor de muerte muy rápido Universidad de Nottingham |
Las investigaciones sobre la anatoxina- a , también conocida como "factor de muerte muy rápido", comenzaron en 1961 tras la muerte de vacas que bebían de un lago que contenía una proliferación de algas en Saskatchewan, Canadá. Es una cianotoxina producida por al menos cuatro géneros diferentes de cianobacterias y se ha informado en América del Norte, Europa, África, Asia y Nueva Zelanda.
Los efectos tóxicos de la anatoxina progresan muy rápidamente porque actúa directamente sobre las células nerviosas ( neuronas ). Los síntomas progresivos de la exposición a la anatoxina- a son pérdida de coordinación, espasmos , convulsiones y muerte rápida por parálisis respiratoria . Los tejidos nerviosos que se comunican con los músculos contienen un receptor llamado receptor nicotínico de acetilcolina . La estimulación de estos receptores provoca una contracción muscular . La molécula de anatoxina- a tiene una forma que se ajusta a este receptor y, de esta manera, imita al neurotransmisor natural que normalmente usa el receptor, la acetilcolina . Una vez que ha provocado una contracción, la anatoxina- a no permite que las neuronas vuelvan a su estado de reposo, porque no es degradada por la colinesterasa que normalmente realiza esta función. Como resultado, las células musculares se contraen permanentemente, la comunicación entre el cerebro y los músculos se interrumpe y la respiración se detiene.
Cuando se descubrió por primera vez, la toxina se denominó factor de muerte muy rápido (VFDF) porque cuando se inyectaba en la cavidad corporal de los ratones inducía temblores, parálisis y muerte en unos pocos minutos. En 1977, la estructura de VFDF se determinó como un alcaloide de amina bicíclica secundaria , y se le cambió el nombre a anatoxina- a . Estructuralmente, es similar a la cocaína. Existe un interés continuo en la anatoxina- a debido a los peligros que presenta para las aguas recreativas y potables, y porque es una molécula particularmente útil para investigar los receptores de acetilcolina en el sistema nervioso. La letalidad de la toxina significa que tiene un alto potencial militar como arma de toxina.
bungarotoxina
La bungarotoxina es un compuesto con interacción conocida con los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), que constituyen una familia de canales iónicos cuya actividad se desencadena por la unión de neurotransmisores. La bungarotoxina se produce en varias formas diferentes, aunque una de las formas más utilizadas es la forma alfa de cadena larga, α-bungarotoxina , que se aísla de la serpiente krait anillada . Aunque es extremadamente tóxica si se ingiere, la α-bungarotoxina ha demostrado una gran utilidad en la neurociencia, ya que es particularmente hábil para aislar los nAChR debido a su alta afinidad por los receptores. Como existen múltiples formas de bungarotoxina, existen diferentes formas de nAChR a los que se unirán, y la α-bungarotoxina es particularmente específica para α7-nAChR . Este α7-nAChR funciona para permitir la entrada de iones de calcio en las células y, por lo tanto, cuando se bloquea con la bungarotoxina ingerida, producirá efectos dañinos, ya que se inhibirá la señalización de ACh. Asimismo, el uso de α-bungarotoxina puede ser muy útil en neurociencia si se desea bloquear el flujo de calcio para aislar efectos de otros canales. Además, diferentes formas de bungarotoxina pueden ser útiles para estudiar los nAChR inhibidos y su flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo. Por ejemplo, la α-bungarotoxina es específica para los nAChR que se encuentran en la musculatura y la κ-bungarotoxina es específica para los nAChR que se encuentran en las neuronas.
caramboxina
La caramboxina (CBX) es una toxina que se encuentra en la carambola ( Averrhoa carambola) . Las personas con algunos tipos de enfermedad renal son susceptibles a efectos neurológicos adversos, como intoxicación, convulsiones e incluso la muerte después de comer carambola o beber jugo hecho con esta fruta. La caramboxina es una nueva toxina de aminoácidos no peptídicos que estimula los receptores de glutamato en las neuronas. La caramboxina es un agonista de los receptores ionotrópicos glutamatérgicos NMDA y AMPA con potentes propiedades excitatorias, convulsivas y neurodegenerativas.
Curare
El término " curare " es ambiguo porque se ha utilizado para describir una serie de venenos que, en el momento de nombrarlos, se entendían de manera diferente a la comprensión actual. En el pasado, la caracterización se refería a los venenos utilizados por las tribus sudamericanas en flechas o dardos , aunque ha madurado para especificar una categorización específica de venenos que actúan sobre la unión neuromuscular para inhibir la señalización y así inducir la relajación muscular. La categoría de neurotoxinas contiene varios venenos distintos, aunque todos fueron originalmente purificados de plantas originarias de América del Sur. El efecto con el que se suele asociar el veneno curare inyectado es la parálisis muscular y la muerte resultante. Curare funciona notablemente para inhibir los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular . Normalmente, estos canales receptores permiten que los iones de sodio entren en las células musculares para iniciar un potencial de acción que conduce a la contracción muscular. Al bloquear los receptores, la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la señalización de la unión neuromuscular, un efecto que ha dado lugar a que los anestesiólogos la utilicen para producir relajación muscular.
interferencia del citoesqueleto
Amoníaco
La toxicidad del amoníaco a menudo se observa a través de dos vías de administración, ya sea por consumo o por dolencias endógenas como la insuficiencia hepática . Un caso notable en el que la toxicidad por amoníaco es frecuente es en respuesta a la cirrosis hepática que da lugar a encefalopatía hepática y puede provocar edema cerebral (Haussinger 2006). Este edema cerebral puede ser el resultado de la remodelación de las células nerviosas. Como consecuencia del aumento de las concentraciones, se ha demostrado que la actividad del amoníaco in vivo induce la inflamación de los astrocitos en el cerebro a través del aumento de la producción de cGMP (monofosfato de guanosina cíclica) dentro de las células, lo que conduce a modificaciones del citoesqueleto mediadas por la proteína quinasa G (PKG). El efecto resultante de esta toxicidad puede reducir el metabolismo y la función de la energía cerebral. Es importante destacar que los efectos tóxicos del amoníaco en la remodelación de los astrocitos se pueden reducir mediante la administración de L-carnitina . Esta remodelación de astrocitos parece estar mediada por la transición de permeabilidad mitocondrial inducida por amoníaco . Esta transición mitocondrial es un resultado directo de la actividad de la glutamina , un compuesto que se forma a partir del amoníaco in vivo. La administración de antioxidantes o inhibidores de la glutaminasa puede reducir esta transición mitocondrial y, potencialmente, también la remodelación de los astrocitos.
Arsénico
El arsénico es una neurotoxina que se encuentra comúnmente concentrada en áreas expuestas a escorrentías agrícolas , minería y sitios de fundición (Martinez-Finley 2011). Uno de los efectos de la ingestión de arsénico durante el desarrollo del sistema nervioso es la inhibición del crecimiento de neuritas que puede ocurrir tanto en el SNP como en el SNC. Esta inhibición del crecimiento de las neuritas a menudo puede conducir a defectos en la migración neural y cambios morfológicos significativos de las neuronas durante el desarrollo , lo que a menudo conduce a defectos del tubo neural en los recién nacidos . Como metabolito del arsénico, el arsenito se forma después de la ingestión de arsénico y ha mostrado una toxicidad significativa para las neuronas dentro de las 24 horas posteriores a la exposición. El mecanismo de esta citotoxicidad funciona a través de aumentos inducidos por arsenito en los niveles de iones de calcio intracelulares dentro de las neuronas, lo que posteriormente puede reducir el potencial transmembrana mitocondrial que activa las caspasas y desencadena la muerte celular. Otra función conocida del arsenito es su naturaleza destructiva hacia el citoesqueleto a través de la inhibición del transporte de neurofilamentos . Esto es particularmente destructivo ya que los neurofilamentos se utilizan en la estructura y soporte celular básico. Sin embargo, la administración de litio se ha mostrado promisoria en la restauración de parte de la motilidad de los neurofilamentos perdida. Además, de manera similar a otros tratamientos con neurotoxinas, la administración de ciertos antioxidantes se ha mostrado prometedora en la reducción de la neurotoxicidad del arsénico ingerido.
Citotoxicidad mediada por calcio
Dirigir
El plomo es una potente neurotoxina cuya toxicidad ha sido reconocida durante al menos miles de años. Aunque los efectos neurotóxicos del plomo se encuentran tanto en adultos como en niños pequeños , el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible al daño inducido por el plomo, efectos que pueden incluir apoptosis y excitotoxicidad. Un mecanismo subyacente por el cual el plomo puede causar daño es su capacidad para ser transportado por bombas de ATPasa de calcio a través de la BBB, lo que permite el contacto directo con las células frágiles dentro del sistema nervioso central. La neurotoxicidad es el resultado de la capacidad del plomo para actuar de manera similar a los iones de calcio, ya que el plomo concentrado conducirá a la absorción celular de calcio que altera la homeostasis celular e induce la apoptosis. Es este aumento de calcio intracelular el que activa la proteína quinasa C (PKC), que se manifiesta como déficits de aprendizaje en los niños como resultado de la exposición temprana al plomo. Además de inducir la apoptosis, el plomo inhibe la señalización de las interneuronas a través de la interrupción de la liberación de neurotransmisores mediada por calcio.
Neurotoxinas con múltiples efectos
Etanol
Como neurotoxina, se ha demostrado que el etanol induce daño al sistema nervioso y afecta al cuerpo de diversas formas. Entre los efectos conocidos de la exposición al etanol se encuentran las consecuencias transitorias y duraderas. Algunos de los efectos duraderos incluyen neurogénesis reducida a largo plazo en el hipocampo , atrofia cerebral generalizada e inflamación inducida en el cerebro. Es de destacar que, además, se ha demostrado que la ingestión crónica de etanol induce la reorganización de los constituyentes de la membrana celular, lo que lleva a una bicapa lipídica marcada por un aumento de las concentraciones de colesterol y grasas saturadas en la membrana . Esto es importante ya que el transporte de neurotransmisores puede verse afectado por la inhibición del transporte vesicular, lo que da como resultado una función disminuida de la red neuronal. Un ejemplo significativo de comunicación interneuronal reducida es la capacidad del etanol para inhibir los receptores NMDA en el hipocampo, lo que da como resultado una potenciación a largo plazo (LTP) y una adquisición de memoria reducidas. Se ha demostrado que NMDA desempeña un papel importante en la LTP y, en consecuencia, en la formación de la memoria. Sin embargo, con la ingesta crónica de etanol, la susceptibilidad de estos receptores NMDA para inducir LTP aumenta en las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas de manera dependiente del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Esta reorganización puede conducir a citotoxicidad neuronal tanto a través de la hiperactivación de las neuronas postsinápticas como a través de la adicción inducida al consumo continuo de etanol. Además, se ha demostrado que el etanol reduce directamente la acumulación de iones de calcio intracelular a través de la inhibición de la actividad del receptor NMDA y, por lo tanto, reduce la capacidad de aparición de LTP.
Además de los efectos neurotóxicos del etanol en organismos maduros, la ingestión crónica es capaz de inducir graves defectos de desarrollo. La evidencia se mostró por primera vez en 1973 de una conexión entre la ingesta crónica de etanol por parte de las madres y los defectos en su descendencia. Este trabajo fue responsable de crear la clasificación del síndrome alcohólico fetal , una enfermedad caracterizada por aberraciones morfogenéticas comunes , como defectos en la formación craneofacial , el desarrollo de las extremidades y la formación cardiovascular . Se ha demostrado que la magnitud de la neurotoxicidad del etanol en los fetos que conduce al síndrome alcohólico fetal depende de los niveles de antioxidantes en el cerebro, como la vitamina E. Dado que el cerebro fetal es relativamente frágil y susceptible al estrés inducido, se pueden observar graves efectos nocivos de la exposición al alcohol en áreas importantes como el hipocampo y el cerebelo . La gravedad de estos efectos depende directamente de la cantidad y la frecuencia del consumo de etanol por parte de la madre y la etapa de desarrollo del feto. Se sabe que la exposición al etanol produce niveles reducidos de antioxidantes, disfunción mitocondrial (Chu 2007) y muerte neuronal posterior, aparentemente como resultado de una mayor generación de especies oxidativas reactivas (ROS). Este es un mecanismo plausible, ya que hay una presencia reducida en el cerebro fetal de enzimas antioxidantes como la catalasa y la peroxidasa . En apoyo de este mecanismo, la administración de altos niveles de vitamina E en la dieta reduce o elimina los efectos neurotóxicos inducidos por el etanol en los fetos.
n-hexano
El n- Hexano es una neurotoxina que ha sido responsable del envenenamiento de varios trabajadores en fábricas de electrónica chinas en los últimos años.
Neurotoxinas selectivas de receptor
MPP +
MPP + , el metabolito tóxico de MPTP , es una neurotoxina selectiva que interfiere con la fosforilación oxidativa en las mitocondrias al inhibir el complejo I , lo que conduce al agotamiento de ATP y la posterior muerte celular. Esto ocurre casi exclusivamente en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra , lo que resulta en la presentación de parkinsonismo permanente en sujetos expuestos 2 a 3 días después de la administración.
Fuentes endógenas de neurotoxinas
A diferencia de las fuentes más comunes de neurotoxinas que son adquiridas por el cuerpo a través de la ingestión, las neurotoxinas endógenas se originan y ejercen sus efectos in vivo . Además, aunque la mayoría de los venenos y las neurotoxinas exógenas rara vez poseen capacidades útiles in vivo, el cuerpo suele utilizar las neurotoxinas endógenas de formas útiles y saludables, como el óxido nítrico, que se utiliza en la comunicación celular. A menudo, solo cuando estos compuestos endógenos se vuelven altamente concentrados, producen efectos peligrosos.
Óxido nítrico
Aunque el óxido nítrico (NO) es comúnmente utilizado por el sistema nervioso en la comunicación y señalización entre neuronas, puede estar activo en los mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro (Iadecola 1998). La neurotoxicidad del NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad del glutamato, ya que el NO se genera de manera dependiente del calcio en respuesta a la activación de NMDA mediada por glutamato, que ocurre a una tasa elevada en la excitotoxicidad del glutamato. Aunque el NO facilita el aumento del flujo sanguíneo a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es capaz de aumentar el estrés oxidativo , induciendo daño en el ADN y apoptosis. Por lo tanto, una mayor presencia de NO en un área isquémica del SNC puede producir efectos tóxicos significativos.
Glutamato
El glutamato , como el óxido nítrico, es un compuesto producido endógenamente que las neuronas utilizan para funcionar con normalidad, estando presente en pequeñas concentraciones en toda la materia gris del SNC. Uno de los usos más notables del glutamato endógeno es su funcionalidad como neurotransmisor excitatorio. Sin embargo, cuando se concentra, el glutamato se vuelve tóxico para las neuronas circundantes. Esta toxicidad puede ser tanto el resultado de la letalidad directa del glutamato en las neuronas como el resultado del flujo de calcio inducido en las neuronas que conduce a la inflamación y la necrosis. Se ha demostrado que estos mecanismos desempeñan funciones importantes en enfermedades y complicaciones como la enfermedad de Huntington , la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares .
Ver también
notas
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Otras lecturas
- Libro de datos sobre el cerebro en The Society for Neuroscience
- Textos de neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas
- Neurotoxicología in vitro: una introducción en Springerlink
- Biología del Receptor NMDA en NCBI
- Avances en la neurociencia de la adicción, 2ª edición en NCBI
enlaces externos
- Agencia de Protección Ambiental en Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos
- Alcohol y alcoholismo en Oxford Medical Journals
- Neurotoxicología en Elsevier Journals
- Instituto de Neurotoxinas en el Instituto de Neurotoxinas
- [1] Neurotoxinas] en Toxipedia