Nefazodona - Nefazodone

Nefazodona
Nefazodone.svg
Modelo de bola y palo de nefazodona.png
Datos clinicos
Nombres comerciales Serzone, Dutonin, Nefadar, otros
Otros nombres BMY-13754-1; MJ-13754-1
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a695005

Categoría de embarazo
Vías de
administración
Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 20% (variable)
Enlace proteico 99% (suelto)
Metabolismo Hígado ( CYP3A4 , CYP2D6 )
Metabolitos hidroxinefazodona
mCPP
p -Hydroxynefazodone
Triazoledione
Vida media de eliminación • nefazodona: 2-4 horas
hidroxinefazodona : 1.5-4 horas
Triazoledione : 18 horas
mCPP : 4-8 horas
Excreción Orina : 55%
Heces : 20-30%
Identificadores
  • 1- (3- [4- (3-clorofenil) piperazin-1-il] propil) -3-etil-4- (2-fenoxietil) -1 H -1,2,4-triazol-5 (4 H ) -uno
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
Fórmula C 25 H 32 Cl N 5 O 2
Masa molar 470,01  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Clc4cccc (N3CCN (CCCN1 / N = C (\ N (C1 = O) CCOc2ccccc2) CC) CC3) c4
  • InChI = 1S / C25H32ClN5O2 / c1-2-24-27-31 (25 (32) 30 (24) 18-19-33-23-10-4-3-5-11-23) 13-7-12- 28-14-16-29 (17-15-28) 22-9-6-8-21 (26) 20-22 / h3-6,8-11,20H, 2,7,12-19H2,1H3 chequeY
  • Clave: VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

La nefazodona , que se vendía anteriormente con las marcas Serzone , Dutonin y Nefadar, entre otras, es un antidepresivo atípico que fue comercializado por primera vez por Bristol-Myers Squibb en 1994, pero que desde entonces se ha descontinuado en gran medida. BMS lo retiró del mercado en 2004 debido a la disminución de las ventas debido a la rara incidencia de daño hepático severo y la aparición de la competencia genérica . La incidencia de daño hepático grave es de aproximadamente 1 de cada 250 000 a 300 000 pacientes-año . Las versiones genéricas se introdujeron en 2003.

La nefazodona es un compuesto de fenilpiperazina y está relacionada con la trazodona . Se ha descrito como un antagonista de la serotonina y de la recaptación de inhibidor (SARI) debido a sus acciones combinadas como un potente serotonina 5-HT 2A receptor y 5-HT 2C receptor antagonista y débil inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRI).

Usos médicos

La nefazodona se usa para tratar el trastorno depresivo mayor , el comportamiento agresivo y el trastorno de pánico .

Formas disponibles

Nefazodona está disponible como 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, y 250 mg comprimidos para vía oral de la ingestión.

Contraindicaciones

Efectos secundarios

La nefazodona puede causar daño hepático severo , lo que lleva a la necesidad de un trasplante de hígado y a la muerte. La incidencia de daño hepático grave es de aproximadamente 1 de cada 250 000 a 300 000 pacientes-año . Cuando comenzó a retirarse en 2003, la nefazodona se había asociado con al menos 53 casos de lesión hepática, con 11 muertes, en los Estados Unidos , y 51 casos de toxicidad hepática, con 2 casos de trasplante de hígado, en Canadá. . En un estudio canadiense que encontró 32 casos en 2002, se observó que las bases de datos como la utilizada en el estudio tendían a incluir solo una pequeña proporción de sospechas de reacciones a medicamentos.

Los efectos secundarios comunes y leves de la nefazodona notificados en los ensayos clínicos con más frecuencia que el placebo incluyen sequedad de boca (25%), somnolencia (25%), náuseas (22%), mareos (17%), visión borrosa (16%), debilidad ( 11%), aturdimiento (10%), confusión (7%) e hipotensión ortostática (5%). Las reacciones adversas raras y graves pueden incluir reacciones alérgicas, desmayos, erección dolorosa / prolongada e ictericia .

La nefazodona no se asocia especialmente con un aumento del apetito ni del peso.

Interacciones

La nefazodona es un potente inhibidor de CYP3A4 y puede interactuar de manera adversa con muchos medicamentos de uso común que son metabolizados por CYP3A4.

Farmacología

Farmacodinamia

Nefazodona
Sitio K yo (nM) Especies Árbitro
SERT 200–459 Humano
NETO 360–618 Humano
DAT 360 Humano
5-HT 1A 80 Humano
5-HT 2A 26 Humano
5-HT 2C 72 Humano
α 1 5.5–48 Humano
  α 1A 48 Humano
α 2 84–640 Humano
β > 10,000 Rata
D 2 910 Humano
H 1 ≥370 Humano
mACh > 10,000 Humano
Los valores son K i (nM). Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

Nefazodona actúa principalmente como un potente antagonista de la serotonina 5-HT 2A receptor y en menor medida de la serotonina 5-HT 2C receptor . También tiene alta afinidad por la α 1 -adrenérgicos y de serotonina 5-HT 1A receptor , y la afinidad relativamente inferior para la α 2 -adrenérgicos y dopamina D 2 receptor . La nefazodona también tiene una afinidad baja pero significativa por los transportadores de serotonina , noradrenalina y dopamina y, por lo tanto, actúa como un inhibidor débil de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRI). Tiene baja pero potencialmente significativa afinidad por la histamina H 1 receptor , donde es un antagonista, y por lo tanto puede tener algún antihistamínico actividad. La nefazodona tiene una actividad insignificante en los receptores muscarínicos de acetilcolina y, en consecuencia, no tiene efectos anticolinérgicos .

Farmacocinética

La biodisponibilidad de la nefazodona es baja y variable, alrededor del 20%. Su unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99%, pero está unida de manera suelta.

La nefazodona se metaboliza en el hígado y se cree que la principal enzima involucrada es la CYP3A4 . El fármaco tiene al menos cuatro metabolitos activos , que incluyen hidroxinefazodona , párr -hydroxynefazodone , triazoledione , y meta -chlorophenylpiperazine . La nefazodona tiene una vida media de eliminación corta de aproximadamente 2 a 4 horas. De manera similar, su metabolito hidroxinefazodona tiene una vida media de eliminación de alrededor de 1,5 a 4 horas, mientras que las vidas medias de eliminación de triazolediona y mCPP son más largas en alrededor de 18 horas y de 4 a 8 horas, respectivamente. Debido a su semivida de eliminación prolongada, el triazol es el principal metabolito y predomina en la circulación durante el tratamiento con nefazodona, con niveles plasmáticos de 4 a 10 veces superiores a los de la nefazodona misma. Por el contrario, los niveles de hidroxinefazodona son aproximadamente el 40% de los de nefazodona en estado estacionario . Los niveles plasmáticos de mCPP son muy bajos, alrededor del 7% de los de nefazodona; por tanto, la mCPP es solo un metabolito menor. Se cree que la mCPP se forma a partir de nefazodona específicamente por CYP2D6 .

Las proporciones de las concentraciones de mCPP en el cerebro y el plasma con respecto a la nefazodona son 47: 1 en ratones y 10: 1 en ratas, lo que sugiere que la exposición del cerebro a la mCPP puede ser mucho mayor que la exposición al plasma. Por el contrario, los niveles de hidroxinefazodona en el cerebro son el 10% de los del plasma en ratas. Como tal, a pesar de sus concentraciones plasmáticas relativamente bajas, la exposición del cerebro a la mCPP puede ser sustancial, mientras que la de la hidroxinefazodona puede ser mínima.

Química

La nefazodona es una fenilpiperazina ; es un derivado alfa-fenoxilo de la etoperidona que a su vez era un derivado de la trazodona .

Historia

La nefazodona fue descubierta por científicos de Bristol-Myers Squibb (BMS) que buscaban mejorar la trazodona reduciendo sus cualidades sedantes.

BMS obtuvo las aprobaciones de comercialización de la nefazodona en todo el mundo en 1994. Se comercializó en los EE. UU. Con la marca Serzone y en Europa con la marca Dutonin.

En 2002, la FDA obligó a BMS a agregar una advertencia de recuadro negro sobre la posible toxicidad hepática fatal en la etiqueta del medicamento. Las ventas mundiales en 2002 fueron de 409 millones de dólares.

En 2003, Public Citizen presentó una petición ciudadana solicitando a la FDA que retirara la autorización de comercialización en los EE. UU., Ya principios de 2004 la organización demandó a la FDA para intentar forzar la retirada del medicamento. La FDA emitió una respuesta a la petición en junio de 2004 y presentó una moción de desestimación, y Public Citizen retiró la demanda.

Las versiones genéricas se introdujeron en los EE. UU. En 2003 y Health Canada retiró la autorización de comercialización ese año.

Las ventas de nefazodona fueron de aproximadamente $ 100 millones en 2003. Para entonces, también se comercializaba con las marcas adicionales Serzonil, Nefadar y Rulivan.

En abril de 2004, BMS anunció que suspendería la venta de Serzone en los EE. UU. En junio de 2004 y dijo que esto se debía a la disminución de las ventas. Para entonces, BMS ya había retirado el medicamento del mercado en Europa, Australia, Nueva Zelanda y Canadá.

A partir de 2012, la nefazodona genérica estaba disponible en los EE. UU.

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Nefazodone es el nombre genérico del medicamento y su DCI y BAN , mientras que néfazodone es su DCF y el clorhidrato de nefazodona es su USAN y USP .

Nombres de marca

La nefazodona se ha comercializado con varias marcas que incluyen Dutonin ( AT , ES , IE , Reino Unido ), Menfazona ( ES ), Nefadar ( CH , DE , NO , SE ), Nefazodone BMS ( AT ), Nefazodone Hydrochloride Teva ( EE . UU. ) , Reseril ( IT ), Rulivan ( ES ) y Serzone ( AU , CA , EE . UU .). A partir de 2017, sigue estando disponible solo de forma limitada como Nefazodone Hydrochloride Teva en los Estados Unidos .

Investigar

Se ha estudiado el uso de nefazodona para prevenir la migraña , debido a sus efectos antagonistas sobre los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C .

Referencias