N-acetiltransferasa - N-acetyltransferase

Arilamina N-acetiltransferasa 2
Human NAT2.jpg
Una representación de dibujos animados en 3D de la N-acetiltransferasa 2 humana
Identificadores
CE no. 2.3.1.5
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum

N-acetiltransferasa (NAT) es una enzima que cataliza la transferencia de acetilo grupos de acetil-CoA a arilaminas , arilhidroxilaminas y arilhidrazinas. Tienen una amplia especificidad por las aminas aromáticas , particularmente la serotonina , y también pueden catalizar la transferencia de acetilo entre arilaminas sin CoA. Las N-acetiltransferasas son enzimas citosólicas que se encuentran en el hígado y muchos tejidos de la mayoría de las especies de mamíferos, excepto el perro y el zorro , que no pueden acetilar xenobióticos . Los grupos acetilo son importantes en la conjugación de metabolitos del hígado, para permitir la excreción de los subproductos ( metabolismo de fase II ). Esto es especialmente importante en el metabolismo y la excreción de fármacos ( metabolismo de fármacos ).

Mecanismo enzimático

Las enzimas NAT se diferencian por la presencia de una tríada catalítica conservada que favorece los sustratos de aminas aromáticas e hidracina . Los NAT catalizan la acetilación de moléculas pequeñas a través de una reacción de doble desplazamiento llamada reacción ping pong bi bi. El mecanismo consta de dos reacciones secuenciales. En la reacción, una acetil-CoA se une inicialmente a la enzima y acetila Cys 68 . En la reacción dos, después de que se libera acetil-CoA , el aceptor de acetilo interactúa con la enzima acetilada para formar el producto. Esta segunda reacción es independiente del donante de acetilo, ya que abandona la enzima antes de que se una el aceptor de acetilo. Sin embargo, como ocurre con muchas reacciones bi bi de ping pong, es posible que exista competencia entre el donante de acetilo y el aceptor de acetilo por la enzima no acetilada. Esto conduce a una inhibición dependiente del sustrato a altas concentraciones.

Representación del mecanismo de la enzima N-acetiltransfersasa.

Estructura de la enzima

Representación 3D del sitio activo NAT2 y la tríada catalítica.

Las dos enzimas NAT en humanos son NAT1 y NAT2 . Los ratones y las ratas expresan tres enzimas, NAT1, NAT2 y NAT3. Se ha encontrado que NAT1 y NAT2 están estrechamente relacionados en las especies examinadas hasta ahora, ya que las dos enzimas comparten el 75-95% de su secuencia de aminoácidos . Ambos también tienen un residuo de cisteína de sitio activo (Cys 68 ) en la región N-terminal. Además, todas las enzimas NAT funcionales contienen una tríada de residuos catalíticamente esenciales compuestos por esta cisteína , histidina y asparagina . Se ha planteado la hipótesis de que los efectos catalíticos del fármaco cisplatino contra el cáncer de mama están relacionados con Cys 68 . La inactivación de NAT1 por cisplatino es causada por una formación irreversible de un aducto de cisplatino con el residuo de cisteína del sitio activo . El extremo C ayuda a unir acetil CoA y difiere entre los NAT, incluidos los homólogos procarióticos.

NAT1 y NAT2 tienen especificidades de sustrato diferentes pero superpuestas. El NAT1 humano acetila preferentemente el ácido 4-aminobenzoico (PABA), el ácido 4 amino salicílico , el sulfametoxazol y la sulfanilamida . El NAT2 humano acetila preferentemente isoniazida (tratamiento para la tuberculosis ), hidralazina , procainamida , dapsona , aminoglutetimida y sulfametazina .

Importancia biológica

NAT2 participa en el metabolismo de los xenobióticos , lo que puede conducir tanto a la inactivación de fármacos como a la formación de metabolitos tóxicos que pueden ser cancerígenos . La biotransformación de los xenobióticos puede ocurrir en tres fases. En la fase I, se introducen grupos reactivos y polares en los sustratos. En la fase II, se produce la conjugación de xenobióticos con especies cargadas, y en la fase III se realizan modificaciones adicionales, con mecanismos de salida que conducen a la excreción por transportadores. Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó la NAT2 humana como la principal señal de resistencia a la insulina , un marcador clave de diabetes y un factor de riesgo cardiovascular importante y se ha demostrado que está asociada con la resistencia a la insulina de todo el cuerpo en ratones knockout para NAT1 . Se cree que NAT1 tiene un papel endógeno , probablemente vinculado al metabolismo celular fundamental. Esto puede estar relacionado con por qué NAT1 se distribuye más ampliamente entre los tejidos que NAT2.

Importancia en los humanos

Cada individuo metaboliza los xenobióticos a diferentes velocidades, como resultado de los polimorfismos de los genes del metabolismo de los xenobióticos . Tanto NAT1 como NAT2 están codificados por dos genes altamente polimórficos ubicados en el cromosoma 8 . Los polimorfismos de NAT2 fueron una de las primeras variaciones para explicar esta variabilidad interindividual del metabolismo de los fármacos . Estos polimorfismos modifican la estabilidad y / o la actividad catalítica de enzimas que alteran las tasas de acetilación de fármacos y xenobióticos, un rasgo llamado fenotipo acetilador . Para NAT2, el fenotipo acetilador se describe como lento, intermedio o rápido. Más allá de modificar la actividad enzimática, los estudios epidemiológicos han encontrado una asociación de polimorfismos NAT2 con varios cánceres, probablemente por diversos carcinógenos ambientales .

De hecho, NAT2 es muy polimórfico en varias poblaciones humanas. Los polimorfismos de NAT2 incluyen las sustituciones de un solo aminoácido R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q y G286E. Estos se clasifican como acetiladores lentos, mientras que el NAT2 de tipo salvaje se clasifica como acetilador rápido. Los acetiladores lentos tienden a asociarse con toxicidad farmacológica y susceptibilidad al cáncer. Por ejemplo, el genotipo de acetilador lento NAT2 está asociado con un mayor riesgo de cáncer de vejiga , especialmente entre los fumadores de cigarrillos. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de NAT1 incluyen R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K e I263V, y están relacionados con la predisposición genética al cáncer , defectos de nacimiento y otras enfermedades. El efecto de los SNP acetiladores lentos en la región codificante actúa predominantemente creando una proteína inestable que se agrega intracelularmente antes de la ubiquitinación y degradación.

El 50% de la población británica tiene deficiencia de N-acetiltransferasa hepática. Esto se conoce como un estado acetilador negativo. Las drogas afectadas por esto son:

  • isoniazida
  • procainamida
  • hidralazina
  • dapsona
  • sulfasalazina

Los eventos adversos de esta deficiencia incluyen neuropatía periférica y hepatotoxicidad . El haplotipo de acetilador más lento , NAT2 * 5B (asociación más fuerte con cáncer de vejiga ), parece haber sido seleccionado en los últimos 6.500 años en personas de Eurasia occidental y central, lo que sugiere que la acetilación lenta dio una ventaja evolutiva a esta población, a pesar de las recientes pruebas epidemiológicas desfavorables. datos de resultados de salud.

Ejemplos de

La siguiente es una lista de genes humanos que codifican las enzimas N-acetiltransferasa:

Símbolo Nombre
AANAT aralquilamina N-acetiltransferasa
ARD1A Homólogo A de ARD1, N-acetiltransferasa (S. cerevisiae)
GNPNAT1 glucosamina-fosfato N-acetiltransferasa 1
HGSNAT heparan-alfa-glucosaminida N-acetiltransferasa
MAK10 Homólogo de MAK10, subunidad de aminoácido N-acetiltransferasa (S. cerevisiae)
NAT1 N-acetiltransferasa 1 (arilamina N-acetiltransferasa)
NAT2 N-acetiltransferasa 2 (arilamina N-acetiltransferasa)
NAT5 N-acetiltransferasa 5 (relacionada con GCN5, putativo)
NAT6 N-acetiltransferasa 6 (relacionada con GCN5)
NAT8 N-acetiltransferasa 8 (relacionada con GCN5, putativo)
NAT8L Tipo N-acetiltransferasa 8 (relacionado con GCN5, putativo)
NAT9 N-acetiltransferasa 9 (relacionada con GCN5, putativo)
NAT10 N-acetiltransferasa 10 (relacionada con GCN5)
NAT11 N-acetiltransferasa 11 (relacionada con GCN5, putativo)
NAT12 N-acetiltransferasa 12 (relacionada con GCN5, putativo)
NAT13 N-acetiltransferasa 13 (relacionada con GCN5)
NAT14 N-acetiltransferasa 14 (relacionada con GCN5, putativo)
NAT15 N-acetiltransferasa 15 (relacionada con GCN5, putativo)

Referencias