Complejo mayor de histocompatibilidad - Major histocompatibility complex

Molécula principal del complejo de histocompatibilidad
62-MajorHistocompatibilityComplex-1hsa.tif
Proteína del complejo mayor de histocompatibilidad (clase I) en naranja y rosa, con péptido presentado en rojo. Membrana en gris. Los dominios transmembrana y citoplasmático se muestran en forma de dibujos animados. ( PDB : 1hsa )
Identificadores
Símbolo HLA
InterPro IPR001039
Membranome 63

El complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) es un gran locus en el ADN de vertebrados que contiene un conjunto de estrechamente vinculados genes polimórficos que codifican para la célula proteínas de superficie esenciales para el sistema inmune adaptativo . Estas proteínas de la superficie celular se denominan moléculas MHC .

Este locus recibió su nombre porque se descubrió mediante el estudio de la compatibilidad de tejidos trasplantados. Estudios posteriores revelaron que el rechazo de tejido debido a incompatibilidad es un artefacto experimental que enmascara la función real de las moléculas del MHC: unir un antígeno derivado de autoproteínas, o de patógenos, y llevar la presentación del antígeno a la superficie celular para su reconocimiento por el T apropiado. células . Las moléculas de MHC median las interacciones de los leucocitos , también llamados glóbulos blancos (WBC), con otros leucocitos o con células del cuerpo. El MHC determina la compatibilidad del donante para el trasplante de órganos , así como la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes mediante la inmunización de reacción cruzada.

En una célula, las moléculas de proteína del propio fenotipo del huésped o de otras entidades biológicas se sintetizan y degradan continuamente. Cada molécula de MHC en la superficie celular muestra un pequeño péptido (una fracción molecular de una proteína) llamado epítopo . Los presentados autoantígenos impiden un organismo 's sistema inmunológico de la focalización sus propias células. La presentación de proteínas derivadas de patógenos resulta en la eliminación de la célula infectada por el sistema inmunológico.

Diversidad de las de un individuo presentación auto-antígeno , mediada por MHC de autoantígenos, se consigue en al menos tres formas: (1) MHC repertorio de un organismo es poligénica (a través de múltiples, interactuando genes); (2) la expresión de MHC es codominante (de ambos conjuntos de alelos heredados ); (3) Las variantes del gen del MHC son altamente polimórficas (varían de un organismo a otro dentro de una especie ). Se ha observado selección sexual en ratones machos que hacen elecciones de pareja de hembras con diferentes MHC y, por lo tanto, demuestran la selección sexual . Además, al menos para la presentación de MHC I, ha habido evidencia de empalme de péptidos antigénicos , que pueden combinar péptidos de diferentes proteínas, aumentando enormemente la diversidad de antígenos.

Descubrimiento

Las primeras descripciones del MHC fueron realizadas por el inmunólogo británico Peter Gorer en 1936. Los genes del MHC se identificaron por primera vez en cepas de ratones endogámicos. Clarence Little trasplantó tumores a través de diferentes cepas y encontró rechazo de tumores trasplantados según las cepas del huésped frente al donante. George Snell crió selectivamente dos cepas de ratón, obtuvo una nueva cepa casi idéntica a una de las cepas progenitoras, pero que difería de manera crucial en histocompatibilidad , es decir, compatibilidad de tejido tras el trasplante, y luego identificó un locus MHC . Posteriormente Jean Dausset demostró la existencia de genes MHC en humanos y describió el primer antígeno leucocitario humano, la proteína que ahora llamamos HLA-A2. Algunos años más tarde,  Baruj Benacerraf demostró que los genes MHC polimórficos no solo determinan la constitución única de antígenos de un individuo, sino que también regulan la interacción entre las diversas células del sistema inmunológico. Estos tres científicos han sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980 por sus descubrimientos sobre “estructuras determinadas genéticamente en la superficie celular que regulan las reacciones inmunológicas”.

El primer MHC completamente secuenciado y anotado fue publicado para humanos en 1999 por un consorcio de centros de secuenciación del Reino Unido, Estados Unidos y Japón en Nature . Era un "MHC virtual" ya que era un mosaico de diferentes individuos. En el mismo número de Nature se publicó un locus MHC mucho más corto de pollos . Se han secuenciado muchas otras especies y se estudió la evolución del MHC, por ejemplo, en la zarigüeya gris de cola corta ( Monodelphis domestica ), un marsupial , MHC abarca 3,95 Mb, produciendo 114 genes, 87 compartidos con humanos. La variación genotípica del MHC marsupial se encuentra entre los mamíferos euterios y las aves , tomada como la codificación mínima del MHC, pero tiene una organización más cercana a la de los no mamíferos . Se creó la base de datos IPD-MHC, que proporciona un depósito centralizado de secuencias del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de varias especies diferentes. La base de datos contiene 77 especies para el lanzamiento del 2019-12-19.

Genes

El locus MHC está presente en todos los vertebrados con mandíbula , se supone que surgió hace unos 450 millones de años. A pesar de la diferencia en el número de genes incluidos en el MHC de diferentes especies, la organización general del locus es bastante similar. El MHC habitual contiene alrededor de un centenar de genes y pseudogenes, no todos están implicados en la inmunidad. En los seres humanos , la región MHC se encuentra en el cromosoma 6 , entre los marcadores genéticos flanqueantes MOG y COL11A2 (de 6p22.1 a 6p21.3 aproximadamente 29 Mb a 33 Mb en el ensamblaje de hg38), y contiene 224 genes que abarcan 3,6 mega pares de bases ( 3600 000 bases). Aproximadamente la mitad tiene funciones inmunes conocidas. El MHC humano también se denomina complejo HLA ( antígeno leucocitario humano ) (a menudo solo HLA). De manera similar, existen SLA (antígenos leucocitarios porcinos), BoLA (antígenos leucocitarios bovinos), DLA para perros, etc. Sin embargo, históricamente, el MHC en ratones se denomina sistema de histocompatibilidad 2 o simplemente H-2, en ratas - RT1, y en pollo - locus B.

La familia de genes MHC se divide en tres subgrupos: MHC clase I , MHC clase II y MHC clase III . Entre todos los genes presentes en el MHC, hay dos tipos de genes que codifican las proteínas, las moléculas del MHC de clase I y las moléculas del MHC de clase II que participan directamente en la presentación del antígeno . Estos genes son altamente polimórficos, 19031 alelos de HLA de clase I y 7183 de HLA de clase II están depositados para humanos en la base de datos IMGT.

Clase Codificación Expresión
I (1) proteínas de unión a péptidos, que seleccionan secuencias cortas de aminoácidos para la presentación de antígenos , así como (2) moléculas que ayudan al procesamiento de antígenos (como TAP y tapasina ). Una cadena, denominada α, cuyos ligandos son el receptor CD8 (transmitido principalmente por las células T citotóxicas) y los receptores inhibidores transmitidos por las células NK
II (1) proteínas de unión a péptidos y (2) proteínas que ayudan a la carga de antígenos en las proteínas de unión a péptidos del MHC de clase II (como MHC II DM , MHC II DQ , MHC II DR y MHC II DP ). Dos cadenas, denominadas α y β, cuyos ligandos son los receptores CD4 transportados por las células T colaboradoras.
III Otras proteínas inmunes, procesamiento y presentación de antígenos externos, como componentes de la cascada del complemento (p. Ej., C2 , C4 , factor B ), las citocinas de la señalización inmunitaria (p. Ej., TNF-α ) y proteínas de choque térmico que protegen a las células del estrés Varios

Proteínas

MHC clase I

Las moléculas del MHC de clase I se expresan en todas las células nucleadas y también en las plaquetas; en esencia, todas las células, excepto los glóbulos rojos . Presenta epítopos a las células T asesinas , también llamadas linfocitos T citotóxicos (CTL). Un CTL expresa receptores CD8, además de receptores de células T (TCR). Cuando el receptor CD8 de un CTL se acopla a una molécula del MHC de clase I, si el TCR del CTL encaja en el epítopo dentro de la molécula del MHC de clase I, el CTL hace que la célula sufra una muerte celular programada por apoptosis . Por lo tanto, el MHC de clase I ayuda a mediar en la inmunidad celular , un medio principal para abordar patógenos intracelulares , como virus y algunas bacterias , incluidas las formas bacterianas L , el género bacteriano Mycoplasma y el género bacteriano Rickettsia . En los seres humanos, el MHC de clase I comprende moléculas HLA-A , HLA-B y HLA-C .

La primera estructura cristalina de la molécula del MHC de clase I, el HLA-A2 humano, se publicó en 1989. La estructura reveló que las moléculas del MHC-I son heterodímeros , tienen una subunidad α polimórfica pesada cuyo gen se encuentra dentro del locus del MHC y una pequeña invariante β 2 subunidad de microglobulina cuyo gen se encuentra generalmente fuera de ella. La cadena pesada polimórfica de la molécula MHC-I contiene una región extracelular N-terminal compuesta por tres dominios, α1, α2 y α3, hélice transmembrana para mantener la molécula MHC-I en la superficie celular y la cola citoplasmática corta. Dos dominios, α1 y α2 forman un surco de unión de péptidos profundo entre dos hélices α largas y el piso del surco formado por ocho hebras β. Dominio α3 similar a inmunoglobulina implicado en la interacción con el correceptor CD8 . La microglobulina β 2 proporciona estabilidad al complejo y participa en el reconocimiento del complejo péptido-MHC de clase I por el correceptor CD8 . El péptido está unido de forma no covalente al MHC-I, está retenido por varios bolsillos en el suelo del surco de unión del péptido . Las cadenas laterales de aminoácidos que son más polimórficas en los alelos humanos llenan la parte central y más ancha del surco de unión, mientras que las cadenas laterales conservadas se agrupan en los extremos más estrechos del surco.

Vista esquemática de moléculas MHC clase I y MHC clase II

Las moléculas de MHC clásicas presentan epítopos de los TCR de los linfocitos T CD8 +. Las moléculas no clásicas (MHC clase IB) exhiben polimorfismo limitado, patrones de expresión y antígenos presentados; este grupo se subdivide en un grupo codificado dentro de los loci de MHC (por ejemplo, HLA-E, -F, -G), así como en aquellos que no lo son (por ejemplo, ligandos de estrés tales como ULBP, Rae1 y H60); el antígeno / ligando de muchas de estas moléculas sigue siendo desconocido, pero pueden interactuar con cada una de las células T CD8 +, células NKT y células NK. Se dedujo que el linaje evolutivo de MHC clase I no clásico más antiguo en humanos es el linaje que incluye las moléculas CD1 y PROCR (alias EPCR), y este linaje puede haberse establecido antes del origen de las especies de tetrápodos. Sin embargo, el único linaje de MHC clase I no clásico del que existe evidencia de que se estableció antes de la separación evolutiva de Actinopterygii (pez con aletas radiadas) y Sarcopterygii (pez con aletas lobulares más tetrápodos) es el linaje Z del cual se encuentran miembros, juntos en cada especie con MHC clase I clásica, en el pez pulmonado y en todos los peces con aletas radiadas; No se comprende por qué el linaje Z se conservó bien en los peces con aletas radiadas pero se perdió en los tetrápodos.

MHC Clase II

El MHC de clase II puede ser expresado condicionalmente por todos los tipos de células, pero normalmente ocurre solo en células presentadoras de antígeno (APC) "profesionales" : macrófagos , células B y especialmente células dendríticas (DC). Una APC toma una proteína antigénica , realiza el procesamiento de antígenos y devuelve una fracción molecular de la misma (una fracción denominada epítopo) y la muestra en la superficie de la APC acoplada dentro de una molécula de MHC de clase II ( presentación de antígeno ). En la superficie de la célula, el epítopo puede ser reconocido por estructuras inmunológicas como los receptores de células T (TCR). La región molecular que se une al epítopo es el paratopo .

En la superficie de las células T colaboradoras se encuentran los receptores CD4, así como los TCR. Cuando la molécula CD4 de un linfocito T colaborador ingenuo se acopla a una molécula del MHC de clase II de una APC, su TCR puede encontrarse y unirse al epítopo acoplado dentro del MHC de clase II. Este evento prepara a las células T ingenuas. De acuerdo con el medio local, es decir, el equilibrio de las citocinas secretadas por las APC en el microambiente, la célula T colaboradora ingenua (Th 0 ) se polariza en una célula Th de memoria o una célula Th efectora de fenotipo de tipo 1 (Th 1 ) , tipo 2 (Th 2 ), tipo 17 (Th 17 ), o regulador / supresor (T reg ), como se ha identificado hasta ahora, la diferenciación terminal de la célula Th.

Por tanto, el MHC de clase II media la inmunización a un antígeno o, si las APC polarizan las células Th 0 principalmente a las células T reg , la tolerancia inmune a un antígeno . La polarización durante la exposición primaria a un antígeno es clave para determinar una serie de enfermedades crónicas , como las enfermedades inflamatorias del intestino y el asma , al sesgar la respuesta inmune que coordinan las células Th de memoria cuando su recuperación de la memoria se activa tras una exposición secundaria a antígenos similares. Las células B expresan MHC de clase II para presentar antígenos a Th 0 , pero cuando sus receptores de células B se unen a epítopos coincidentes, interacciones que no están mediadas por MHC, estas células B activadas secretan inmunoglobulinas solubles: moléculas de anticuerpos que median la inmunidad humoral .

Las moléculas de MHC de clase II también son heterodímeros, los genes de las subunidades α y β son polimórficas y se encuentran dentro de la subregión de MHC de clase II. El surco de unión a péptidos de las moléculas de MHC-II se forma mediante dominios N-terminales de ambas subunidades del heterodímero, α1 y β1, a diferencia de las moléculas de MHC-I, donde están involucrados dos dominios de la misma cadena. Además, ambas subunidades de MHC-II contienen dominios α2 o β2 de hélice transmembrana y de inmunoglobulina que pueden ser reconocidos por los correceptores CD4 . De esta manera, las moléculas de MHC acompañan al tipo de linfocitos que pueden unirse al antígeno dado con alta afinidad, ya que diferentes linfocitos expresan diferentes correceptores de receptores de células T (TCR).

Las moléculas de MHC de clase II en humanos tienen de cinco a seis isotipos . Las moléculas clásicas presentan péptidos a los linfocitos CD4 +. Las moléculas no clásicas , accesorios, con funciones intracelulares, no se exponen en las membranas celulares, sino en las membranas internas, ayudando con la carga de péptidos antigénicos en las moléculas clásicas del MHC de clase II. La importante molécula de MHC clase II no clásica, DM, sólo se encuentra en el nivel evolutivo del pez pulmonado, aunque también en peces más primitivos se encuentran tanto MHC clase II clásica como no clásica.

No Señor Característica MHC de clase I MHC de clase II
1 Constituyendo cadenas polipeptídicas cadena α (45 KDa en humanos)

Cadena β 2 (12 KDa en humanos)

cadena α (30-34 KDa en humanos)

cadena β (26-29 KDa en humanos)

2 Dominio de unión a antígeno Dominios α1 y α2 Dominios α 1 y β 1
3 Se une a antígenos proteicos de 8-10 residuos de aminoácidos 13-18 residuos de aminoácidos
4 Hendidura de flexión de péptidos Piso formado por láminas β y lados por un

hélices, bloqueadas en ambos extremos

Piso formado por láminas β y lados por un

hélices, abiertas en ambos extremos

5 Motivos de péptidos antigénicos

involucrado en la unión

Residuos de anclaje ubicados en amino y

extremos terminales de carbono

Residuos de anclaje ubicados casi uniformemente

a lo largo del péptido

6 Presenta péptido antigénico a Células T CD8 + Células T CD4 +

Clase III

Las moléculas de clase III tienen funciones fisiológicas a diferencia de las clases I y II, pero están codificadas entre ellas en el brazo corto del cromosoma humano 6. Las moléculas de clase III incluyen varias proteínas secretadas con funciones inmunes: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y Factor B), citocinas (como TNF-α , LTA y LTB) y proteínas de choque térmico .

Función

El MHC es el antígeno tisular que permite que el sistema inmunológico (más específicamente las células T) se una, se reconozca y se tolere a sí mismo (autorreconocimiento). El MHC también es el acompañante de los péptidos intracelulares que forman complejos con los MHC y se presentan a los receptores de células T (TCR) como posibles antígenos extraños. El MHC interactúa con TCR y sus correceptores para optimizar las condiciones de unión para la interacción TCR-antígeno, en términos de afinidad y especificidad de unión al antígeno, y efectividad de la transducción de señales.

Esencialmente, el complejo MHC-péptido es un complejo de autoantígeno / aloantígeno. Tras la unión, las células T deberían tolerar en principio el autoantígeno, pero activarse cuando se exponen al aloantígeno. Los estados de enfermedad ocurren cuando este principio se rompe.

La presentación del antígeno : las moléculas MHC se unen a ambos receptores de células T y CD4 / CD8 co-receptores en los linfocitos T , y el antígeno epítopo celebrada en la ranura de unión a péptidos de las interactúa molécula MHC con la variable de tipo Ig dominio del TCR a gatillo Activación de células T

Reacción autoinmune : tener algunas moléculas de MHC aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes más que tener otras. HLA-B27 es un ejemplo. No está claro cómo exactamente el hecho de tener el tipo de tejido HLA-B27 aumenta el riesgo de espondilitis anquilosante y otras enfermedades inflamatorias asociadas, pero se ha planteado la hipótesis de mecanismos que involucran la presentación aberrante del antígeno o la activación de las células T.

Alorreconocimiento de tejidos : las moléculas de MHC en complejo con epítopos de péptidos son esencialmente ligandos para TCR. Las células T se activan al unirse a los surcos de unión a péptidos de cualquier molécula de MHC que no fueron entrenados para reconocer durante la selección positiva en el timo .

Presentación y procesamiento de antígenos

Vía del MHC de clase I : Las proteínas del citosol son degradadas por el proteasoma , liberando péptidos internalizados por el canal TAP en el retículo endoplásmico , asociándose allí con moléculas de MHC-I recién sintetizadas. Los complejos MHC-I / péptido entran en el aparato de Golgi , se glicosilan , entran en vesículas secretoras, se fusionan con la membrana celular y se exteriorizan en la membrana celular interactuando con los linfocitos T.

Los péptidos se procesan y presentan mediante dos vías clásicas:

  • En el MHC de clase II , los fagocitos como los macrófagos y las células dendríticas inmaduras absorben entidades por fagocitosis en fagosomas, aunque las células B exhiben la endocitosis más general en endosomas, que se fusionan con lisosomas cuyas enzimas ácidas escinden la proteína captada en muchos péptidos diferentes. A través de la dinámica fisicoquímica en la interacción molecular con las variantes particulares del MHC de clase II llevadas por el hospedador, codificadas en el genoma del hospedador, un péptido particular exhibe inmunodominancia y cargas sobre las moléculas del MHC de clase II. Estos son traficados y externalizados en la superficie celular.
  • En el MHC de clase I , cualquier célula nucleada normalmente presenta péptidos citosólicos, en su mayoría autopéptidos derivados del recambio de proteínas y productos ribosómicos defectuosos. Durante la infección viral, la infección por microorganismos intracelulares o la transformación cancerosa, dichas proteínas degradadas en el proteosoma también se cargan en moléculas de MHC de clase I y se muestran en la superficie celular. Los linfocitos T pueden detectar un péptido que se muestra en el 0,1% -1% de las moléculas de MHC.
Unión de péptidos para moléculas MHC de Clase I y Clase II , que muestra la unión de péptidos entre las paredes de la hélice alfa, sobre una base de hoja beta. Se muestra la diferencia en las posiciones de encuadernación. La clase I principalmente hace contacto con los residuos de la cadena principal en las regiones carboxi y amino terminales, mientras que la clase II principalmente hace contactos a lo largo de la cadena principal del residuo. La ubicación precisa de los residuos de unión está determinada por el alelo MHC.
Tabla 2. Características de las vías de procesamiento de antígenos
Característica Vía MHC-I Vía MHC-II
Composición del complejo péptido estable-MHC Microglobulina α y β 2 de cadena polimórfica , péptido unido a la cadena α Cadenas polimórficas α y β, el péptido se une a ambos
Tipos de células presentadoras de antígenos (APC) Todas las células nucleadas Células dendríticas , fagocitos mononucleares, linfocitos B , algunas células endoteliales, epitelio del timo
Linfocitos T capaces de responder Linfocitos T citotóxicos (CD8 +) Linfocitos T auxiliares (CD4 +)
Origen de las proteínas antigénicas proteínas citosólicas (en su mayoría sintetizadas por la célula; también pueden ingresar desde el medio extracelular a través de los fagosomas ) Proteínas presentes en endosomas o lisosomas (en su mayoría internalizadas del medio extracelular)
Enzimas responsables de la generación de péptidos. citosólica proteasoma Proteasas de endosomas y lisosomas (por ejemplo, catepsina )
Ubicación de la carga del péptido en la molécula de MHC. Retículo endoplásmico Compartimento vesicular especializado
Moléculas implicadas en el transporte de péptidos y su carga en las moléculas de MHC. TAP (transportador asociado con el procesamiento de antígenos) DM, cadena invariante

Restricciones de reconocimiento de linfocitos T

En su desarrollo en el timo , los linfocitos T se seleccionan para reconocer moléculas MHC del huésped, pero no reconocen otros autoantígenos. Después de la selección, cada linfocito T muestra una especificidad dual: el TCR reconoce el MHC propio, pero solo los antígenos no propios.

La restricción de MHC ocurre durante el desarrollo de linfocitos en el timo a través de un proceso conocido como selección positiva . Las células T que no reciben una señal de supervivencia positiva, mediada principalmente por células epiteliales tímicas que presentan péptidos propios unidos a moléculas MHC, a su TCR sufren apoptosis. La selección positiva asegura que las células T maduras puedan reconocer funcionalmente las moléculas de MHC en la periferia (es decir, en otras partes del cuerpo).

Los TCR de los linfocitos T reconocen solo epítopos secuenciales , también llamados epítopos lineales , de solo péptidos y solo si están acoplados dentro de una molécula de MHC. (Sin embargo, las moléculas de anticuerpos secretadas por las células B activadas reconocen diversos epítopos ( péptidos , lípidos , carbohidratos y ácidos nucleicos) y reconocen los epítopos conformacionales , que tienen una estructura tridimensional ).

En la selección de pareja sexual

Las moléculas de MHC permiten la vigilancia del sistema inmunológico de la población de moléculas de proteína en una célula huésped, y una mayor diversidad de MHC permite una mayor diversidad de presentación de antígenos . En 1976, Yamazaki et al demostraron una elección de pareja de selección sexual por parte de ratones machos para hembras de un MHC diferente. Se han obtenido resultados similares con el pescado . Algunos datos encuentran tasas más bajas de pérdida temprana del embarazo en parejas humanas de genes MHC diferentes.

El MHC puede estar relacionado con la elección de pareja en algunas poblaciones humanas, una teoría que encontró apoyo en estudios de Ober y sus colegas en 1997, así como de Chaix y sus colegas en 2008. Sin embargo, estos últimos hallazgos han sido controvertidos. Si existe, el fenómeno podría estar mediado por el olfato , ya que el fenotipo MHC parece estar fuertemente involucrado en la fuerza y ​​el agrado del olor percibido de los compuestos del sudor . Los ésteres de ácidos grasos , como el undecanoato de metilo , el decanoato de metilo , el nonanoato de metilo , el octanoato de metilo y el hexanoato de metilo, muestran una fuerte conexión con el MHC.

En 1995, Claus Wedekind descubrió que en un grupo de estudiantes universitarias que olían camisetas que usaban estudiantes varones durante dos noches (sin desodorante, colonia o jabones perfumados), la mayoría de las mujeres elegían camisas que usaban hombres de diferentes MHC, una preferencia invertida si las mujeres tomaban anticonceptivos orales. Los resultados de un experimento de 2002 también sugieren que los olores asociados al HLA influyen en la preferencia por los olores y pueden mediar en las señales sociales. En 2005, en un grupo de 58 sujetos, las mujeres fueron más indecisas cuando se les presentaron MHC como los suyos, aunque con los anticonceptivos orales, las mujeres no mostraron ninguna preferencia particular. Ningún estudio muestra hasta qué punto la preferencia por el olor determina la selección de pareja (o viceversa).

Diversidad evolutiva

La mayoría de los mamíferos tienen variantes de MHC similares a las de los humanos, que tienen una gran diversidad alélica , especialmente entre los nueve genes clásicos, aparentemente debido en gran parte a la duplicación de genes, aunque las regiones de MHC humanas tienen muchos pseudogenes . Los loci más diversos, a saber, HLA-A, HLA-B y HLA-C, tienen aproximadamente 6000, 7200 y 5800 alelos conocidos, respectivamente. Muchos alelos HLA son antiguos, a veces de homología más cercana a los alelos MHC de un chimpancé que a algunos otros alelos humanos del mismo gen.

La diversidad alélica del MHC ha desafiado a los biólogos evolutivos en busca de una explicación. La mayoría postula la selección equilibrante (ver polimorfismo (biología) ), que es cualquier proceso de selección natural en el que ningún alelo es el más adecuado, como la selección dependiente de la frecuencia y la ventaja heterocigota . La coevolución patógena, como un tipo de selección de equilibrio, postula que los alelos comunes están bajo la mayor presión patógena, lo que impulsa la selección positiva de alelos poco comunes, objetivos en movimiento, por así decirlo, para los patógenos. A medida que disminuye la presión patógena sobre los alelos previamente comunes, su frecuencia en la población se estabiliza y permanece circulando en una gran población. La deriva genética también es una fuerza impulsora importante en algunas especies. Es posible que los efectos combinados de algunos o todos estos factores provoquen la diversidad genética.

La diversidad de MHC también se ha sugerido como un posible indicador de conservación, porque las poblaciones grandes y estables tienden a mostrar una mayor diversidad de MHC que las poblaciones aisladas más pequeñas. Las poblaciones pequeñas y fragmentadas que han experimentado un cuello de botella poblacional suelen tener una menor diversidad de MHC. Por ejemplo, se ha observado una diversidad de MHC relativamente baja en el guepardo ( Acinonyx jubatus ), el castor euroasiático ( fibra de Castor ) y el panda gigante ( Ailuropoda melanoleuca ). En 2007, a la baja diversidad de MHC se le atribuyó un papel en la susceptibilidad a la enfermedad en el diablo de Tasmania ( Sarcophilus harrisii ), nativo de la isla aislada de Tasmania , de modo que un antígeno de un tumor transmisible, implicado en la enfermedad del tumor facial del diablo , parece reconocerse como un autoantígeno . Para contrarrestar la endogamia , se han sugerido esfuerzos para mantener la diversidad genética en poblaciones de especies en peligro de extinción y de animales cautivos.

En peces con aletas radiadas como la trucha arco iris, el polimorfismo alélico en el MHC de clase II recuerda al de los mamíferos y se asigna predominantemente al surco de unión del péptido. Sin embargo, en el MHC de clase I de muchos peces teleósteos, el polimorfismo alélico es mucho más extremo que en los mamíferos en el sentido de que los niveles de identidad de secuencia entre los alelos pueden ser muy bajos y la variación se extiende mucho más allá del surco de unión del péptido. Se ha especulado que este tipo de variación alélica del MHC de clase I contribuye al rechazo del aloinjerto, que puede ser especialmente importante en los peces para evitar el injerto de células cancerosas a través de la piel de la mucosa.

El locus MHC (6p21.3) tiene otros 3 loci parálogos en el genoma humano, a saber, 19pl3.1, 9q33-q34 y 1q21-q25. Se cree que los loci surgen de las duplicaciones de dos rondas en vertebrados de un solo locus ProtoMHC, y las nuevas organizaciones de dominio de los genes MHC fueron el resultado de la duplicación cis posterior y la mezcla de exones en un proceso denominado "Big Bang MHC . " Los genes de este locus están aparentemente ligados a la inmunidad intrínseca intracelular en el metazoo basal Trichoplax adhaerens .

En rechazo de trasplantes

En un procedimiento de trasplante, ya sea de un órgano o de células madre , las propias moléculas del MHC actúan como antígenos y pueden provocar una respuesta inmune en el receptor, provocando así el rechazo del trasplante. Las moléculas de MHC se identificaron y nombraron por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas, aunque tomó más de 20 años aclarar el papel de MHC en la presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T citotóxicos (CTL).

Cada célula humana expresa seis alelos MHC clase I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada padre) y de seis a ocho alelos MHC clase II (uno HLA-DP y -DQ, y uno o dos HLA-DR de cada padre y combinaciones de estos). La variación de MHC en la población humana es alta, al menos 350 alelos para los genes HLA-A, 620 alelos para HLA-B, 400 alelos para DR y 90 alelos para DQ. Dos individuos que no sean gemelos idénticos expresarán moléculas MHC diferentes. Todas las moléculas de MHC pueden mediar en el rechazo de trasplantes, pero HLA-C y HLA-DP, que muestran un bajo polimorfismo, parecen menos importantes.

Cuando maduran en el timo, los linfocitos T se seleccionan por su incapacidad de TCR para reconocer los propios antígenos, sin embargo, los linfocitos T pueden reaccionar contra el surco de unión al péptido del MHC del donante , la región variable del MHC que contiene el epítopo del antígeno presentado para el reconocimiento por TCR, la coincidencia paratope . Los linfocitos T del receptor toman el surco de unión al péptido incompatible como antígeno no propio.

El rechazo de trasplantes tiene varios tipos que se sabe que están mediados por MHC (HLA):

  • El rechazo hiperaguda se produce cuando, antes del trasplante, el receptor tiene anticuerpos anti-HLA preformados, quizás por transfusiones de sangre previas (tejido del donante que incluye linfocitos que expresan moléculas HLA), por anti-HLA generado durante el embarazo (dirigido al HLA del padre mostrado por el feto), o por trasplante previo;
  • El rechazo celular agudo ocurre cuando los linfocitos T del receptor son activados por el tejido del donante, causando daño a través de mecanismos como la citotoxicidad directa de las células CD8.
  • El rechazo humoral agudo y la disfunción crónica se producen cuando los anticuerpos anti-HLA del receptor se forman dirigidos a las moléculas de HLA presentes en las células endoteliales del tejido trasplantado.

En todas las situaciones anteriores, la inmunidad se dirige al órgano trasplantado y mantiene las lesiones. Una prueba de reacción cruzada entre las células del donante potencial y el suero del receptor busca detectar la presencia de anticuerpos anti-HLA preformados en el receptor potencial que reconocen las moléculas de HLA del donante, para prevenir el rechazo hiperagudo. En circunstancias normales, se evalúa la compatibilidad entre las moléculas HLA-A, -B y -DR. Cuanto mayor sea el número de incompatibilidades, menor será la tasa de supervivencia a cinco años. Las bases de datos mundiales de información sobre donantes mejoran la búsqueda de donantes compatibles.

La implicación en el rechazo de trasplantes alogénicos parece ser una característica antigua de las moléculas de MHC, porque también en los peces se observaron asociaciones entre los rechazos de trasplantes y la (mala) correspondencia de MHC de clase I y MHC de clase II.

Biología HLA

Expresión codominante de genes HLA

Los MHC de clase I y II humanos también se denominan antígeno leucocitario humano (HLA). Para aclarar el uso, parte de la literatura biomédica usa HLA para referirse específicamente a las moléculas de proteína HLA y reserva MHC para la región del genoma que codifica esta molécula, pero esta no es una convención consistente.

Los genes HLA más estudiados son los nueve genes MHC clásicos: HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DPA1 , HLA-DPB1 , HLA-DQA1 , HLA-DQB1 , HLA-DRA y HLA-DRB1 . En los seres humanos, el grupo de genes del MHC se divide en tres regiones: clases I, II y III. Los genes A, B y C pertenecen a la clase I del MHC, mientras que los seis genes D pertenecen a la clase II.

Los alelos de MHC se expresan de forma codominante. Esto significa que los alelos (variantes) heredados de ambos padres se expresan por igual:

  • Cada persona porta 2 alelos de cada uno de los 3 genes de clase I ( HLA-A, HLA-B y HLA-C ), por lo que puede expresar seis tipos diferentes de MHC-I (ver figura).
  • En el locus de clase II, cada persona hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPB1, que codifican cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ ( DQA1 y DQB1 , para cadenas α y β), uno gen HLA-DRα ( DRA1 ) y uno o más genes HLA-DRβ ( DRB1 y DRB3, -4 o -5 ). Eso significa que un individuo heterocigoto puede heredar seis u ocho alelos funcionales de clase II, tres o más de cada padre. No se verifica el papel de DQA2 o DQB2 . El DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 y DRB9 son pseudogenes.

El conjunto de alelos que está presente en cada cromosoma se llama haplotipo MHC . En los seres humanos, cada alelo HLA se nombra con un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su haplotipo podría ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Cada individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno de cada uno de los cromosomas paterno y materno.

Los genes MHC son muy polimórficos; existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos dentro de una población. El polimorfismo es tan alto, en una población mixta (no endogámica ), no hay dos individuos que tengan exactamente el mismo conjunto de moléculas de MHC, con la excepción de los gemelos idénticos .

Las regiones polimórficas de cada alelo están ubicadas en la región de contacto con el péptido. De todos los péptidos que podría mostrar el MHC, solo un subconjunto se unirá lo suficientemente fuerte a cualquier alelo HLA dado, por lo que al llevar dos alelos para cada gen, cada uno de los cuales codifica la especificidad para antígenos únicos, se puede presentar un conjunto mucho mayor de péptidos.

Por otro lado, dentro de una población, la presencia de muchos alelos diferentes asegura que siempre habrá un individuo con una molécula de MHC específica capaz de cargar el péptido correcto para reconocer un microbio específico. La evolución del polimorfismo MHC asegura que una población no sucumbirá a un patógeno nuevo o mutado, porque al menos algunos individuos podrán desarrollar una respuesta inmune adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las moléculas MHC (responsables del polimorfismo) son el resultado de la herencia de diferentes moléculas MHC, y no son inducidas por recombinación , como es el caso de los receptores de antígenos .

Debido a los altos niveles de diversidad alélica que se encuentran dentro de sus genes, el MHC también ha atraído la atención de muchos biólogos evolutivos .

Ver también

notas y referencias

Bibliografía

enlaces externos

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