mTORC1 - mTORC1

mTOR
heterómero mTORC1, humano
Identificadores
Símbolo	MTOR
Alt. simbolos	FRAP, FRAP2, FRAP1
Gen NCBI	2475
HGNC	3942
OMIM	601231
RefSeq	NM_004958
UniProt	P42345
Otros datos
Número CE	2.7.11.1
Lugar	Chr. 1 p36
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RPTOR
Identificadores
Símbolo	RPTOR
Alt. simbolos	KOG1, Mip1
Gen NCBI	57521
HGNC	30287
OMIM	607130
RefSeq	NM_001163034.1
UniProt	Q8N122
Otros datos
Lugar	Chr. 17 q25.3
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mTORC1 , también conocido como diana de mamíferos del complejo 1 de rapamicina o diana mecanicista del complejo 1 de rapamicina , es un complejo de proteínas que funciona como un sensor de nutrientes / energía / redox y controla la síntesis de proteínas.

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por mTOR en sí mismo, proteína asociada a la regulación de mTOR (comúnmente conocida como rapaz), letal para mamíferos con la proteína 8 SEC13 ( MLST8 ), PRAS40 y DEPTOR . Este complejo incorpora las funciones clásicas de mTOR, a saber, como sensor de nutrientes / energía / redox y controlador de la síntesis de proteínas. La actividad de este complejo está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. Ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo .

El papel de mTORC1 es activar la traducción de proteínas. Para que las células crezcan y proliferen fabricando más proteínas, las células deben asegurarse de tener los recursos disponibles para la producción de proteínas. Por lo tanto, para la producción de proteínas y, por lo tanto, la activación de mTORC1, las células deben tener recursos energéticos adecuados, disponibilidad de nutrientes, abundancia de oxígeno y factores de crecimiento adecuados para que comience la traducción del ARNm.

Activación en el lisosoma

El complejo TSC

Casi todas las variables necesarias para la síntesis de proteínas afectan la activación de mTORC1 al interactuar con el complejo de proteínas TSC1 / TSC2. TSC2 es una proteína activadora de GTPasa ( GAP ). Su actividad GAP interactúa con una proteína G llamada Rheb hidrolizando el GTP del complejo Rheb-GTP activo, convirtiéndolo en el complejo Rheb-GDP inactivo. El Rheb-GTP activo activa mTORC1 a través de vías no aclaradas. Por tanto, muchas de las vías que influyen en la activación de mTORC1 lo hacen mediante la activación o inactivación del heterodímero TSC1 / TSC2 . Este control se suele realizar mediante la fosforilación del complejo. Esta fosforilación puede hacer que el dímero se disocie y pierda su actividad GAP, o la fosforilación puede hacer que el heterodímero tenga una actividad GAP aumentada, dependiendo de qué residuo de aminoácido se fosforila. Por tanto, las señales que influyen en la actividad de mTORC1 lo hacen mediante la activación o inactivación del complejo TSC1 / TSC2, corriente arriba de mTORC1.

El complejo Ragulator-Rag

mTORC1 interactúa en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma en respuesta a los niveles de aminoácidos en la célula. Incluso si una célula tiene la energía adecuada para la síntesis de proteínas, si no tiene los componentes básicos de aminoácidos para las proteínas, no se producirá la síntesis de proteínas. Los estudios han demostrado que la privación de los niveles de aminoácidos inhibe la señalización de mTORC1 hasta el punto en que tanto la abundancia de energía como los aminoácidos son necesarios para que mTORC1 funcione. Cuando se introducen aminoácidos en una célula privada, la presencia de aminoácidos hace que los heterodímeros Rag GTPasa cambien a su conformación activa. Los heterodímeros de Rag activos interactúan con las rapaces, localizando mTORC1 en la superficie de los endosomas y lisosomas tardíos donde se encuentra el Rheb-GTP. Esto permite que mTORC1 interactúe físicamente con Rheb. Por tanto, la vía de los aminoácidos, así como la vía del factor de crecimiento / energía, convergen en los endosomas y lisosomas. Por lo tanto, el complejo Ragulator-Rag recluta mTORC1 a los lisosomas para interactuar con Rheb.

Regulación del complejo Ragulator-Rag

La actividad de Rag está regulada por al menos dos complejos altamente conservados: el complejo "GATOR1" que contiene DEPDC5 , NPRL2 y NPRL3 y el complejo "GATOR2" que contiene Mios , WDR24 , WDR59 , Seh1L , Sec13 . GATOR1 inhibe Rags (es una GTPasa- proteína activadora para las subunidades A / B de Rag) y GATOR2 activa Rags inhibiendo DEPDC5 .

Señalización upstream

Tirosina quinasas receptoras

Vía Akt / PKB

Los factores de crecimiento similares a la insulina pueden activar mTORC1 a través de la vía de señalización del receptor tirosina quinasa (RTK) - Akt / PKB . Finalmente, Akt fosforila TSC2 en el residuo de serina 939, el residuo de serina 981 y el residuo de treonina 1462. Estos sitios fosforilados reclutarán la proteína de anclaje citosólica 14-3-3 a TSC2, interrumpiendo el dímero TSC1 / TSC2. Cuando TSC2 no está asociado con TSC1, TSC2 pierde su actividad GAP y ya no puede hidrolizar Rheb-GTP. Esto da como resultado la activación continua de mTORC1, lo que permite la síntesis de proteínas a través de la señalización de la insulina.

Akt también fosforilará PRAS40, lo que hará que se desprenda de la proteína Raptor ubicada en mTORC1. Dado que PRAS40 evita que Raptor reclute los sustratos de mTORC1 4E-BP1 y S6K1 , su eliminación permitirá que los dos sustratos se recluten en mTORC1 y, por lo tanto, se activen de esta manera.

Además, dado que la insulina es un factor secretado por las células beta pancreáticas cuando se eleva la glucosa en la sangre, su señalización asegura que haya energía para que tenga lugar la síntesis de proteínas. En un circuito de retroalimentación negativa sobre la señalización de mTORC1, S6K1 es capaz de fosforilar el receptor de insulina e inhibir su sensibilidad a la insulina. Esto tiene una gran importancia en la diabetes mellitus , que se debe a la resistencia a la insulina .

Vía MAPK / ERK

Los mitógenos, como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF1 ), pueden activar la vía MAPK / ERK , que puede inhibir el complejo TSC1 / TSC2, activando mTORC1. En esta vía, la proteína G Ras se une a la membrana plasmática a través de un grupo farnesilo y se encuentra en su estado de GDP inactivo. Tras la unión del factor de crecimiento al receptor tirosina quinasa adyacente, la proteína adaptadora GRB2 se une con sus dominios SH2 . Esto recluta al GEF llamado Sos, que activa la proteína Ras G. Ras activa Raf (MAPKKK), que activa Mek (MAPKK), que activa Erk (MAPK). Erk puede continuar para activar RSK . Erk fosforilará el residuo de serina 644 en TSC2, mientras que RSK fosforilará el residuo de serina 1798 en TSC2. Estas fosforilaciones harán que el heterodímero se desintegre y evitará que desactive Rheb, que mantiene activa la mTORC1.

También se ha demostrado que RSK fosforila a la rapaz , lo que le ayuda a superar los efectos inhibidores de PRAS40 .

Camino de Wnt

La vía Wnt es responsable del crecimiento y la proliferación celular durante el desarrollo del organismo; por tanto, se podría razonar que la activación de esta vía también activa mTORC1. La activación de la vía Wnt inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3 beta ( GSK3B ). Cuando la vía Wnt no está activa, GSK3 beta es capaz de fosforilar TSC2 en dos residuos de serina de 1341 y 1337 junto con AMPK que fosforila el residuo de serina 1345. Se ha encontrado que la AMPK es necesaria para fosforilar primero el residuo 1345 antes de que GSK3 beta pueda fosforilar sus residuos de serina diana. Esta fosforilación de TSC2 activaría este complejo, si GSK3 beta estuviera activo. Dado que la vía Wnt inhibe la señalización de GSK3, la vía Wnt activa también está involucrada en la vía mTORC1. Por tanto, mTORC1 puede activar la síntesis de proteínas para el organismo en desarrollo.

Citoquinas

Las citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden inducir la actividad de mTOR a través de IKK beta, también conocida como IKK2 . IKK beta puede fosforilar TSC1 en el residuo de serina 487 y TSC1 en el residuo de serina 511. Esto hace que el complejo de heterodímero TSC se desintegre, manteniendo a Rheb en su estado activo unido a GTP.

Energia y oxigeno

Estado energético

Para que tenga lugar la traducción, es necesario que existan abundantes fuentes de energía, particularmente en forma de ATP . Si estos niveles de ATP no están presentes, debido a su hidrólisis en otras formas como AMP , y la proporción de moléculas de AMP a ATP aumenta demasiado, la AMPK se activará. La AMPK continuará inhibiendo las vías que consumen energía, como la síntesis de proteínas.

AMPK puede fosforilar TSC2 en el residuo de serina 1387, lo que activa la actividad GAP de este complejo, provocando que Rheb-GTP se hidrolice en Rheb-GDP. Esto inactiva mTORC1 y bloquea la síntesis de proteínas a través de esta vía.

AMPK también puede fosforilar a Raptor en dos residuos de serina. Este Raptor fosforilado recluta 14-3-3 para unirse a él y evita que Raptor sea parte del complejo mTORC1. Dado que mTORC1 no puede reclutar sus sustratos sin Raptor, no se produce síntesis de proteínas a través de mTORC1.

LKB1, también conocido como STK11 , es un conocido supresor de tumores que puede activar AMPK. Más estudios sobre este aspecto de mTORC1 pueden ayudar a arrojar luz sobre su fuerte vínculo con el cáncer.

Estrés hipóxico

Cuando los niveles de oxígeno en la célula son bajos, limitará su gasto de energía mediante la inhibición de la síntesis de proteínas. En condiciones hipóxicas , el factor alfa inducible por hipoxia uno ( HIF1A ) estabilizará y activará la transcripción de REDD1, también conocido como DDIT4 . Después de la traducción, esta proteína REDD1 se unirá a TSC2, lo que evita que 14-3-3 inhiba el complejo TSC. Por lo tanto, TSC conserva su actividad GAP hacia Rheb, lo que hace que Rheb permanezca unido a GDP y que mTORC1 esté inactivo.

Debido a la falta de síntesis de ATP en las mitocondrias bajo estrés hipóxico o hipoxia, AMPK también se activará y así inhibirá mTORC1 a través de sus procesos.

Señalización aguas abajo

mTORC1 activa la transcripción y traducción a través de sus interacciones con p70-S6 Quinasa 1 (S6K1) y 4E-BP1 , la proteína de unión del factor de iniciación eucariota 4E (eIF4E). Su señalización convergerá en el complejo de iniciación de la traducción en el extremo 5 'del ARNm , y así activar la traducción.

4E-BP1

El mTORC1 activado fosforilará el inhibidor de la traducción 4E-BP1 , liberándolo del factor de inicio de la traducción eucariota 4E ( eIF4E ). eIF4E ahora es libre de unirse al factor de iniciación de la traducción eucariota 4G ( eIF4G ) y el factor de iniciación de la traducción eucariota 4A ( eIF4A ). A continuación, este complejo se une a la capa 5 'del ARNm y reclutará el factor de iniciación de la traducción helicasa eucariota A (eIF4A) y su cofactor factor de iniciación de la traducción eucariota 4B ( eIF4B ). La helicasa es necesaria para eliminar los bucles en horquilla que surgen en las regiones 5 'no traducidas del ARNm , que previenen la traducción prematura de proteínas. Una vez que el complejo de iniciación se ensambla en la tapa 5 'del ARNm, reclutará la subunidad ribosómica pequeña 40S que ahora es capaz de escanear el sitio de inicio del codón de inicio AUG , porque el bucle de horquilla ha sido erradicado por la helicasa eIF4A. Una vez que el ribosoma alcanza el codón AUG, puede comenzar la traducción.

S6K

La S6K hipofosforilada se encuentra en el complejo de armazón eIF3 . El mTORC1 activo se recluta en el andamio y, una vez allí, fosforila el S6K para hacerlo activo.

mTORC1 fosforila S6K1 en al menos dos residuos, y la modificación más crítica se produce en un residuo de treonina (T389). Este evento estimula la posterior fosforilación de S6K1 por PDPK1 . El S6K1 activo puede, a su vez, estimular el inicio de la síntesis de proteínas mediante la activación de la proteína ribosómica S6 (un componente del ribosoma ) y eIF4B, lo que hace que se recluten en el complejo de preiniciación.

El S6K activo puede unirse a la proteína de andamio SKAR que puede ser reclutada en complejos de unión de exón ( EJC ). Los complejos de unión de exones abarcan la región de ARNm donde dos exones se unen después de que un intrón se ha cortado. Una vez que S6K se une a este complejo, se produce un aumento de la traducción en estas regiones de ARNm.

S6K1 también puede participar en un ciclo de retroalimentación positiva con mTORC1 fosforilando el dominio regulador negativo de mTOR en dos sitios; La fosforilación en estos sitios parece estimular la actividad de mTOR.

S6K también puede fosforilar la muerte celular programada 4 ( PDCD4 ), lo que la marca para su degradación por la ubiquitina ligasa Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 es un supresor de tumores que se une a eIF4A y evita que se incorpore al complejo de iniciación.

Papel en la enfermedad y el envejecimiento

Se descubrió que mTOR estaba relacionado con el envejecimiento en 2001 cuando el ortólogo de S6K, SCH9, se eliminó en S. cerevisiae , duplicando su vida útil. Esto aumentó enormemente el interés en la señalización ascendente y mTORC1. Por tanto, se realizaron estudios para inhibir mTORC1 en los organismos modelo de C. elegans , moscas de la fruta y ratones. La inhibición de mTORC1 mostró un aumento significativo de la esperanza de vida en todas las especies modelo.

Sobre la base de la señalización aguas arriba de mTORC1, se ha observado una clara relación entre el consumo de alimentos y la actividad de mTORC1. Más específicamente, el consumo de carbohidratos activa mTORC1 a través de la vía del factor de crecimiento de la insulina . Además, el consumo de aminoácidos estimulará mTORC1 a través de la vía de aminoácidos de cadena ramificada / Rag. Por lo tanto, la restricción dietética inhibe la señalización de mTORC1 a través de las dos vías ascendentes de mTORC que convergen en el lisosoma .

Se ha demostrado que la restricción dietética aumenta significativamente la esperanza de vida en el modelo humano de los monos Rhesus y protege contra el deterioro relacionado con la edad. Más específicamente, los monos Rhesus con una dieta restringida en calorías tenían significativamente menos posibilidades de desarrollar enfermedades cardiovasculares , diabetes , cáncer y deterioro cognitivo relacionado con la edad que los monos que no recibieron la dieta restringida en calorías.

Autofagia

La autofagia es la principal vía de degradación en las células eucariotas y es esencial para la eliminación de orgánulos dañados a través de macroautofagia o proteínas y detritos celulares más pequeños a través de microautofagia del citoplasma . Por lo tanto, la autofagia es una forma en que la célula recicla materiales viejos y dañados al descomponerlos en sus componentes más pequeños, lo que permite la resíntesis de estructuras celulares más nuevas y saludables. Por tanto, la autofagia puede eliminar los agregados de proteínas y los orgánulos dañados que pueden conducir a una disfunción celular.

Tras la activación, mTORC1 fosforilará la proteína 13 relacionada con la autofagia (Atg 13), evitando que entre en el complejo de quinasa ULK1 , que consta de Atg1 , Atg17 y Atg101. Esto evita que la estructura se incorpore a la estructura preautofagosómica en la membrana plasmática , inhibiendo la autofagia.

La capacidad de mTORC1 para inhibir la autofagia y al mismo tiempo estimular la síntesis de proteínas y el crecimiento celular puede resultar en acumulaciones de proteínas y orgánulos dañados, lo que contribuye al daño a nivel celular. Dado que la autofagia parece disminuir con la edad, la activación de la autofagia puede ayudar a promover la longevidad en los seres humanos. Los problemas en los procesos de autofagia adecuados se han relacionado con la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.

Daño lisosomal

mTORC1 se coloca en los lisosomas y se inhibe cuando la membrana lisosómica se daña a través de un complejo proteico denominado GALTOR. GALTOR contiene galectina-8 , una lectina citosólica, que reconoce las membranas lisosómicas dañadas al unirse a los glicoconjugados expuestos que normalmente se enfrentan a la luz lisosómica. En condiciones homeostáticas, Galectin-8 se asocia con mTOR activo. Después del daño de la membrana, la galectina-8 ya no interactúa con mTOR, sino que cambia a complejos que contienen SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 (un componente de Ragulator) inhibiendo así m TOR , la inhibición de mTOR a su vez activa la autofagia e inicia un programa de control de calidad que elimina lisosomas dañados, denominados lisofagia,

Especies de oxígeno reactivas

Las especies reactivas de oxígeno pueden dañar el ADN y las proteínas de las células. La mayoría de ellos surgen en las mitocondrias .

La deleción del gen TOR1 en la levadura aumenta la respiración celular en las mitocondrias al mejorar la traducción del ADN mitocondrial que codifica los complejos involucrados en la cadena de transporte de electrones . Cuando esta cadena de transporte de electrones no es tan eficiente, las moléculas de oxígeno no reducidas en la corteza mitocondrial pueden acumularse y comenzar a producir especies reactivas de oxígeno. Es importante señalar que tanto las células cancerosas como las células con mayores niveles de mTORC1 dependen más de la glucólisis en el citosol para la producción de ATP que de la fosforilación oxidativa en la membrana interna de las mitocondrias.

También se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 aumenta la transcripción del gen NFE2L2 ( NRF2 ), que es un factor de transcripción que es capaz de regular la expresión de elementos de respuesta electrofílica y antioxidantes en respuesta a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno.

Aunque se ha demostrado que la eNOS inducida por AMPK regula mTORC1 en el endotelio. A diferencia del otro tipo de células en el endotelio, la eNOS indujo mTORC1 y esta vía es necesaria para la biogénesis mitocondrial.

Células madre

Se ha demostrado que la conservación de las células madre en el cuerpo ayuda a prevenir el envejecimiento prematuro . La actividad de mTORC1 juega un papel fundamental en el crecimiento y la proliferación de células madre. La eliminación de mTORC1 da como resultado la letalidad embrionaria debido a la falta de desarrollo del trofoblasto . El tratamiento de las células madre con rapamicina también ralentizará su proliferación, conservando las células madre en su condición indiferenciada.

mTORC1 juega un papel en la diferenciación y proliferación de células madre hematopoyéticas . Se ha demostrado que su regulación positiva causa un envejecimiento prematuro en las células madre hematopoyéticas. Por el contrario, la inhibición de mTOR restaura y regenera la línea de células madre hematopoyéticas. Los mecanismos de inhibición de mTORC1 sobre la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas aún no se han aclarado por completo.

La rapamicina se usa clínicamente como inmunosupresor y previene la proliferación de células T y células B. Paradójicamente, aunque la rapamicina es un inmunosupresor aprobado por el gobierno federal , su inhibición de mTORC1 da como resultado una mejor cantidad y calidad de las células T de memoria funcional . La inhibición de mTORC1 con rapamicina mejora la capacidad de las células T vírgenes para convertirse en células T precursoras de memoria durante la fase de expansión del desarrollo de las células T. Esta inhibición también permite un aumento en la calidad de estas células T de memoria que se convierten en células T maduras durante la fase de contracción de su desarrollo. La inhibición de mTORC1 con rapamicina también se ha relacionado con un aumento dramático de células B en ratones viejos, mejorando su sistema inmunológico . Esta paradoja de la rapamicina que inhibe la respuesta del sistema inmunológico se ha relacionado con varias razones, incluida su interacción con las células T reguladoras .

Como objetivo biomolecular

Activadores

Se sabe que el ejercicio de resistencia , el aminoácido L- leucina y el ácido beta-hidroxi beta-metilbutírico (HMB) inducen cascadas de señalización en las células del músculo esquelético que dan como resultado la fosforilación de mTOR, la activación de mTORC1 y, posteriormente, el inicio de la síntesis de proteínas miofibrilares. (es decir, la producción de proteínas como miosina , titina y actina ), lo que facilita la hipertrofia muscular .

Se ha descubierto que la ketamina, un antagonista del receptor de NMDA, activa la vía mTORC1 en la corteza prefrontal medial (mPFC) del cerebro como un mecanismo descendente esencial en la mediación de sus efectos antidepresivos de acción rápida . NV-5138 es un ligando y modulador de sestrin2 , un sensor de aminoácidos de leucina y vía reguladora aguas arriba de mTORC1, y está en desarrollo para el tratamiento de la depresión . Se ha descubierto que el fármaco activa directa y selectivamente la vía mTORC1, incluso en la mPFC, y produce efectos antidepresivos de acción rápida similares a los de la ketamina.

Inhibidores

Se han sugerido varios compuestos dietéticos que inhiben la señalización de mTORC1, incluidos EGCG , resveratrol , curcumina , cafeína y alcohol .

Drogas de primera generación

La rapamicina fue el primer inhibidor conocido de mTORC1, considerando que se descubrió que mTORC1 era el objetivo de la rapamicina. La rapamicina se unirá a FKBP12 citosólico y actuará como una molécula de andamio , permitiendo que esta proteína se acople a la región reguladora de FRB (región / dominio de unión de FKBP12-Rapamicina) en mTORC1. La unión del complejo FKBP12-rapamicina a la región reguladora de FRB inhibe mTORC1 a través de procesos que aún no se conocen. La rapamicina también inhibe mTORC2 en algunas líneas de cultivo celular y tejidos, particularmente aquellos que expresan niveles altos de FKBP12 y niveles bajos de FKBP51.

La rapamicina en sí no es muy soluble en agua y no es muy estable, por lo que los científicos desarrollaron análogos de rapamicina, llamados rapalogs, para superar estos dos problemas con la rapamicina. Estos fármacos se consideran inhibidores de mTOR de primera generación. Estos otros inhibidores incluyen everolimus y temsirolimus . En comparación con el compuesto original rapamicina , everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1, con poco impacto sobre el complejo mTORC2 . Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos del tumor, aumenta los linfocitos que infiltran el tumor y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva .

Sirolimus , que es el nombre del fármaco para la rapamicina, fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) en 1999 para prevenir el rechazo del trasplante en pacientes sometidos a un trasplante de riñón . En 2003, fue aprobado como una cubierta de stent para ensanchar las arterias para prevenir futuros ataques cardíacos . En 2007, los inhibidores de mTORC1 comenzaron a aprobarse para tratamientos contra cánceres como el carcinoma de células renales . En 2008 fueron aprobados para el tratamiento del linfoma de células del manto . Los inhibidores de mTORC1 se han aprobado recientemente para el tratamiento del cáncer de páncreas . En 2010 fueron aprobados para el tratamiento de la esclerosis tuberosa .

Drogas de segunda generación

La segunda generación de inhibidores se creó para superar los problemas con la señalización corriente arriba tras la introducción de inhibidores de primera generación en las células tratadas. Un problema con los inhibidores de la primera generación de mTORC1 es que existe un circuito de retroalimentación negativa de S6K fosforilado, que puede inhibir la insulina RTK a través de la fosforilación. Cuando este circuito de retroalimentación negativa ya no está allí, los reguladores aguas arriba de mTORC1 se vuelven más activos de lo que hubieran estado bajo la actividad normal de mTORC1. Otro problema es que, dado que mTORC2 es resistente a la rapamicina, también actúa corriente arriba de mTORC1 activando Akt. Por tanto, la señalización corriente arriba de mTORC1 sigue siendo muy activa tras su inhibición a través de la rapamicina y los rapalogs. La rapamicina y sus análogos también tienen efectos secundarios procoagulantes causados ​​por la unión fuera del objetivo de la inmunofilina activada FKBP12 , que no son producidas por inhibidores estructuralmente no relacionados de mTORC como gedatolisib , WYE-687 y XL-388 .

Los inhibidores de segunda generación son capaces de unirse al motivo de unión a ATP en el dominio quinasa de la propia proteína del núcleo de mTOR y anular la actividad de ambos complejos de mTOR. Además, dado que las proteínas mTOR y PI3K están en la misma familia de quinasas de quinasas relacionadas con fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK), algunos inhibidores de segunda generación tienen inhibición dual hacia los complejos mTOR, así como hacia PI3K, que actúa corriente arriba de mTORC1. . En 2011, estos inhibidores de segunda generación se encontraban en la fase II de los ensayos clínicos .

Drogas de tercera generación

La tercera generación de inhibidores se creó tras darse cuenta de que muchos de los efectos secundarios de la rapamicina y los análogos de la rapamicina estaban mediados no como resultado de la inhibición directa de mTORC1, sino como consecuencia de la inhibición fuera del objetivo de mTORC2. Se han desarrollado análogos de rapamicina como DL001 , que son más selectivos para mTORC1 que sirolimus, y en ratones han reducido los efectos secundarios. También se están desarrollando inhibidores de mTORC1 que tienen nuevos mecanismos de acción, por ejemplo péptidos como PRAS40 y moléculas pequeñas como HY-124798 (inhibidor de Rheb NR1), que inhiben la interacción de mTORC1 con su activador endógeno Rheb . Algunos inhibidores del transportador de glucosa como NV-5440 y NV-6297 también son inhibidores selectivos de mTORC1

Se han realizado más de 1300 ensayos clínicos con inhibidores de mTOR desde 1970.

Referencias

enlaces externos

• mTORC1 + complex, + human en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .