MHC clase I - MHC class I

Clase MHC
MHC Clase 1.svg
Representación esquemática de MHC clase I
Identificadores
Símbolo MHC clase I
Membranome 63

Las moléculas de MHC de clase I son una de las dos clases principales de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (la otra es MHC de clase II ) y se encuentran en la superficie celular de todas las células nucleadas en los cuerpos de los vertebrados . También ocurren en las plaquetas , pero no en los glóbulos rojos . Su función es mostrar fragmentos de péptidos de proteínas desde el interior de la célula a las células T citotóxicas ; esto desencadenará una respuesta inmediata del sistema inmunológico contra un antígeno no propio particular que se muestra con la ayuda de una proteína MHC de clase I. Debido a que las moléculas de MHC de clase I presentan péptidos derivados deproteínas citosólicas , la vía de presentación del MHC de clase I a menudo se denomina vía citosólica o endógena .

En los seres humanos, los HLA correspondientes al MHC de clase I son HLA-A , HLA-B y HLA-C .

Función

Las moléculas de MHC de clase I se unen a péptidos generados principalmente a partir de la degradación de proteínas citosólicas por el proteasoma . El complejo MHC I: péptido se inserta a través del retículo endoplásmico en la membrana plasmática externa de la célula. El péptido epítopo se une a partes extracelulares de la molécula del MHC de clase I. Por tanto, la función del MHC de clase I es mostrar proteínas intracelulares a las células T citotóxicas (CTL). Sin embargo, el MHC de clase I también puede presentar péptidos generados a partir de proteínas exógenas, en un proceso conocido como presentación cruzada .

Una célula normal mostrará péptidos de la renovación de proteínas celulares normales en su MHC de clase I, y los CTL no se activarán en respuesta a ellos debido a los mecanismos de tolerancia centrales y periféricos. Cuando una célula expresa proteínas extrañas, como después de una infección viral, una fracción del MHC de clase I mostrará estos péptidos en la superficie celular. En consecuencia, los CTL específicos para el complejo MHC: péptido reconocerán y matarán las células presentadoras.

Alternativamente, el MHC de clase I en sí mismo puede servir como un ligando inhibidor para las células asesinas naturales (NK). La reducción de los niveles normales de MHC de clase I de superficie, un mecanismo empleado por algunos virus y ciertos tumores para evadir las respuestas de los CTL, activa la destrucción de las células NK.

PirB y plasticidad visual

El receptor B pareado de tipo inmunoglobulina (PirB), un receptor de unión a MHCI, participa en la regulación de la plasticidad visual . PirB se expresa en el sistema nervioso central y disminuye la plasticidad de dominancia ocular en el período crítico del desarrollo y la edad adulta. Cuando se abolió la función de PirB en ratones mutantes, la plasticidad de dominancia ocular se hizo más pronunciada en todas las edades. Los ratones mutantes con pérdida de función de PirB también exhibieron una plasticidad mejorada después de la privación monocular durante el período crítico . Estos resultados sugieren que PirB puede estar involucrado en la modulación de la plasticidad sináptica en la corteza visual .

Estructura

Las moléculas de MHC de clase I son heterodímeros que constan de dos cadenas polipeptídicas, α y β 2 -microglobulina (B2M). Las dos cadenas están unidas de forma no covalente a través de interacción de B2M y la α 3 dominio. Solo la cadena α es polimórfica y está codificada por un gen HLA , mientras que la subunidad B2M no es polimórfica y está codificada por el gen de la microglobulina Beta-2 . La α 3 dominio es que abarca la membrana plasmática e interactúa con el CD8 co-receptor de células T . La α 3 -CD8 interacción mantiene la molécula de MHC I en su lugar mientras el receptor de la célula T (TCR) en la superficie de la célula T citotóxica se une a su α 12 ligando heterodímero, y comprueba el péptido acoplado para la antigenicidad. Los dominios α 1 y α 2 se pliegan para formar un surco para que los péptidos se unan. Las moléculas de MHC de clase I se unen a péptidos que tienen predominantemente de 8 a 10 aminoácidos de longitud (Parham 87), pero también se ha informado de la unión de péptidos más largos.

Síntesis

Diagrama simplificado de la degradación de la proteína citoplasmática por el proteasoma, transporte al retículo endoplásmico por el complejo TAP, carga en MHC clase I y transporte a la superficie para su presentación.

Los péptidos son generados principalmente en el citosol por el proteasoma . El proteasoma es una macromolécula que consta de 28 subunidades, de las cuales la mitad afecta la actividad proteolítica . El proteasoma degrada las proteínas intracelulares en pequeños péptidos que luego se liberan en el citosol. Los proteasomas también pueden ligar distintos fragmentos de péptidos (denominados péptidos empalmados), produciendo secuencias que no son contiguas y, por lo tanto, no tienen una plantilla lineal en el genoma. El origen de los segmentos de péptidos empalmados puede ser de la misma proteína (empalme en cis) o de proteínas diferentes (empalme en trans). Los péptidos deben translocarse desde el citosol al retículo endoplásmico (RE) para encontrar la molécula del MHC de clase I, cuyo sitio de unión al péptido se encuentra en la luz del RE. Tienen un pliegue de Ig proximal a la membrana

Translocación y carga de péptidos

La translocación del péptido desde el citosol al lumen del RE se realiza mediante el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP). TAP es un miembro de la familia de transportadores ABC y es un polipéptido heterodimérico que se extiende por múltiples membranas que consta de TAP1 y TAP2. Las dos subunidades forman un sitio de unión de péptidos y dos sitios de unión de ATP que se enfrentan al citosol. TAP se une a los péptidos en el lado citoplásmico y los transloca bajo consumo de ATP en la luz del RE. La molécula del MHC de clase I, a su vez, se carga con péptidos en la luz del RE.

El proceso de carga de péptidos involucra varias otras moléculas que forman un gran complejo multimérico llamado complejo de carga de péptidos que consiste en TAP, tapasina , calreticulina , calnexina y Erp57 ( PDIA3 ). La calnexina actúa para estabilizar las cadenas α del MHC de clase I antes de la unión de β2m. Tras el ensamblaje completo de la molécula de MHC, la calnexina se disocia. La molécula de MHC que carece de un péptido unido es inherentemente inestable y requiere la unión de las chaperonas calreticulina y Erp57. Además, la tapasina se une a la molécula del MHC y sirve para unirla a las proteínas TAP y facilita la selección de péptidos en un proceso iterativo llamado edición de péptidos, lo que facilita la carga de péptidos y la colocalización mejoradas.

Una vez que el péptido se carga en la molécula del MHC de clase I, el complejo se disocia y sale del RE a través de la vía secretora para llegar a la superficie celular. El transporte de las moléculas del MHC de clase I a través de la vía secretora implica varias modificaciones postraduccionales de la molécula del MHC. Algunas de las modificaciones postraduccionales ocurren en el RE e implican cambios en las regiones de N-glicanos de la proteína, seguidas de cambios extensos en los N-glicanos en el aparato de Golgi . Los N-glicanos maduran completamente antes de llegar a la superficie celular.

Eliminación de péptidos

Los péptidos que no se unen a las moléculas de MHC de clase I en la luz del retículo endoplásmico (RE) se eliminan del RE a través del canal sec61 hacia el citosol, donde pueden sufrir un mayor recorte de tamaño y pueden ser trasladados por TAP nuevamente al RE para unirse a una molécula de MHC de clase I.

Por ejemplo, se ha observado una interacción de sec61 con albúmina bovina .

Efecto de los virus

Las moléculas de MHC de clase I están cargadas con péptidos generados a partir de la degradación de proteínas citosólicas ubiquitinadas en proteasomas . A medida que los virus inducen la expresión celular de proteínas virales, algunos de estos productos se marcan para su degradación, y los fragmentos de péptidos resultantes entran en el retículo endoplásmico y se unen a las moléculas del MHC I. De esta forma, la vía de presentación de antígenos dependiente del MHC de clase I, las células infectadas por el virus señalan a las células T que se están produciendo proteínas anormales como resultado de la infección.

El destino de la célula infectada por el virus es casi siempre la inducción de apoptosis a través de la inmunidad mediada por células , lo que reduce el riesgo de infectar células vecinas. Como respuesta evolutiva a este método de vigilancia inmunitaria, muchos virus pueden regular a la baja o prevenir de otro modo la presentación de moléculas MHC de clase I en la superficie celular. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, las células asesinas naturales (NK) normalmente se inactivan al reconocer moléculas de MHC I en la superficie de las células. Por lo tanto, en ausencia de moléculas MHC I, las células NK se activan y reconocen la célula como aberrante, lo que sugiere que puede estar infectada por virus que intentan evadir la destrucción inmunológica. Varios cánceres humanos también muestran una regulación a la baja de MHC I, dando a las células transformadas la misma ventaja de supervivencia de poder evitar la vigilancia inmunológica normal diseñada para destruir cualquier célula infectada o transformada.

Genes e isotipos

Historia evolutiva

Los genes MHC de clase I se originaron en el ancestro común más reciente de todos los vertebrados con mandíbula y se han encontrado en todos los vertebrados con mandíbula vivos que se han estudiado hasta ahora. Desde su aparición en vertebrados con mandíbulas, esta familia de genes ha estado sujeta a muchos caminos evolutivos divergentes a medida que se producían eventos de especiación . Sin embargo, hay casos documentados de polimorfismos de especies trans en los genes del MHC de clase I, donde un alelo particular en un gen del MHC de clase I relacionado con la evolución permanece en dos especies, probablemente debido a una fuerte selección de equilibrio mediada por patógenos por patógenos que pueden infectar a ambos. especies. La evolución del nacimiento y la muerte es una de las explicaciones mecanicistas del tamaño de la familia de genes de clase I del MHC.

Nacimiento y muerte de genes MHC de clase I

La evolución del nacimiento y la muerte afirma que los eventos de duplicación de genes hacen que el genoma contenga múltiples copias de un gen que luego pueden experimentar procesos evolutivos separados. A veces, estos procesos dan como resultado la pseudogeneización (muerte) de una copia del gen, aunque a veces este proceso da como resultado dos genes nuevos con funciones divergentes. Es probable que los loci humanos del MHC de clase Ib (HLA-E, -F y -G) así como los pseudogenes del MHC de clase I surgieran de los loci del MHC de clase Ia (HLA-A, -B y -C) en este nacimiento- y-proceso de muerte.

Referencias

enlaces externos