Canal iónico controlado por ligando - Ligand-gated ion channel
| Región transmembrana de canal iónico activada por neurotransmisores | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Canal iónico controlado por ligando
| |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Neur_chan_memb | ||||||||
| Pfam | PF02932 | ||||||||
| InterPro | IPR006029 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00209 | ||||||||
| SCOP2 | 1cek / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.A.9 | ||||||||
| Superfamilia OPM | 14 | ||||||||
| Proteína OPM | 2bg9 | ||||||||
| |||||||||
- Receptor ligado a canales de iones
- Iones
- Ligando (como acetilcolina )
Los canales iónicos regulados por ligando ( LIC , LGIC ), también denominados comúnmente receptores ionotrópicos , son un grupo de proteínas de canales iónicos transmembrana que se abren para permitir iones como Na + , K + , Ca 2+ y / o Cl - para atravesar la membrana en respuesta a la unión de un mensajero químico (es decir, un ligando ), como un neurotransmisor .
Cuando una neurona presináptica se excita, libera un neurotransmisor de las vesículas hacia la hendidura sináptica . El neurotransmisor luego se une a los receptores ubicados en la neurona postsináptica . Si estos receptores son canales iónicos activados por ligandos, un cambio conformacional resultante abre los canales iónicos, lo que conduce a un flujo de iones a través de la membrana celular. Esto, a su vez, da como resultado una despolarización , para una respuesta del receptor excitador, o una hiperpolarización , para una respuesta inhibitoria.
Estas proteínas receptoras se componen típicamente de al menos dos dominios diferentes: un dominio transmembrana que incluye el poro iónico y un dominio extracelular que incluye la ubicación de unión del ligando (un sitio de unión alostérico ). Esta modularidad ha permitido un enfoque de "divide y vencerás" para encontrar la estructura de las proteínas (cristalizando cada dominio por separado). La función de tales receptores ubicados en las sinapsis es convertir la señal química del neurotransmisor liberado presinápticamente de manera directa y muy rápida en una señal eléctrica postsináptica . Además, muchos LIC están modulados por ligandos alostéricos , bloqueadores de canales , iones o el potencial de membrana . Los LIC se clasifican en tres superfamilias que carecen de relación evolutiva: receptores cys-loop , receptores ionotrópicos de glutamato y canales activados por ATP .
Receptores de bucle Cys
Los receptores del bucle cys reciben el nombre de un bucle característico formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en el dominio extracelular N terminal. Son parte de una familia más grande de canales iónicos activados por ligandos pentaméricos que generalmente carecen de este enlace disulfuro, de ahí el nombre provisional de "receptores Pro-loop". Un sitio de unión en el dominio de unión del ligando N-terminal extracelular les da especificidad de receptor para (1) acetilcolina (AcCh), (2) serotonina, (3) glicina, (4) glutamato y (5) ácido γ-aminobutírico (GABA). ) en vertebrados. Los receptores se subdividen con respecto al tipo de ión que conducen (aniónico o catiónico) y además en familias definidas por el ligando endógeno. Suelen ser pentaméricas y cada subunidad contiene 4 hélices transmembrana que constituyen el dominio transmembrana, y un dominio de unión a ligando extracelular, N terminal, tipo sándwich de hoja beta. Algunos también contienen un dominio intracelular como se muestra en la imagen.
El canal iónico prototípico controlado por ligando es el receptor nicotínico de acetilcolina . Consiste en un pentámero de subunidades de proteínas (típicamente ααβγδ), con dos sitios de unión para la acetilcolina (uno en la interfaz de cada subunidad alfa). Cuando la acetilcolina se une, altera la configuración del receptor (tuerce las hélices T2 que mueven los residuos de leucina, que bloquean el poro, fuera de la vía del canal) y hace que la constricción en el poro de aproximadamente 3 angstroms se ensanche a aproximadamente 8 angstroms de modo que los iones pueden pasar. Este poro permite que los iones de Na + fluyan por su gradiente electroquímico hacia la celda. Con una cantidad suficiente de canales que se abren a la vez, el flujo hacia adentro de cargas positivas transportadas por iones Na + despolariza la membrana postsináptica lo suficiente como para iniciar un potencial de acción .
Si bien los organismos unicelulares como las bacterias tienen poca necesidad aparente de transmisión de un potencial de acción, se ha identificado un homólogo bacteriano de un LIC, con la hipótesis de que actúa, no obstante, como un quimiorreceptor. Esta variante procariota del nAChR se conoce como receptor GLIC , por la especie en la que se identificó; G loeobacter L igand-gated I on C hannel.
Estructura
Los receptores de bucle Cys tienen elementos estructurales que están bien conservados, con un gran dominio extracelular (ECD) que alberga una hélice alfa y 10 cadenas beta. Después del ECD, cuatro segmentos transmembrana (TMS) están conectados por estructuras de bucle intracelular y extracelular. Excepto el bucle TMS 3-4, sus longitudes son solo 7-14 residuos. El bucle TMS 3-4 forma la mayor parte del dominio intracelular (ICD) y exhibe la región más variable entre todos estos receptores homólogos. El ICD está definido por el bucle TMS 3-4 junto con el bucle TMS 1-2 que precede al poro del canal iónico. La cristalización ha revelado estructuras para algunos miembros de la familia, pero para permitir la cristalización, el bucle intracelular generalmente se reemplazó por un conector corto presente en los receptores de bucle cys procariotas, por lo que sus estructuras no se conocen. Sin embargo, este bucle intracelular parece funcionar en la desensibilización, modulación de la fisiología del canal por sustancias farmacológicas y modificaciones postraduccionales . Allí se encuentran motivos importantes para el tráfico, y el ICD interactúa con las proteínas de andamio, lo que permite la formación de sinapsis inhibidoras .
Receptores catiónicos cys-loop
| Escribe | Clase | Nombre de proteína recomendado por IUPHAR |
Gene | Nombres previos |
|---|---|---|---|---|
|
Serotonina (5-HT) |
5-HT 3 |
5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
|
Acetilcolina nicotínica (nAChR) |
alfa |
a1 a2 alpha 3 alpha 4 a5 a6 a7 a9 a10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta |
β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 |
|
| gama | γ | CHRNG | ACHRG | |
| delta | δ | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| épsilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
|
Canal de iones activado por zinc (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
Receptores de bucle cys aniónicos
| Escribe | Clase | Nombre de proteína recomendado por IUPHAR |
Gene | Nombres previos |
|---|---|---|---|---|
| GABA A | alfa |
α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
| beta |
β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 |
|
| gama |
γ1 γ2 γ3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | δ | GABRD | ||
| épsilon | ε | GABRE | ||
| Pi | π | GABRP | ||
| theta | θ | GABRQ | ||
| rho |
ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C | |
|
Glicina (GlyR) |
alfa |
α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STHE |
| beta | β | GLRB |
Receptores ionotrópicos de glutamato
Los receptores ionotrópicos de glutamato se unen al neurotransmisor glutamato . Forman tetrámeros y cada subunidad consta de un dominio amino terminal extracelular (ATD, que está involucrado en el ensamblaje del tetrámero), un dominio de unión al ligando extracelular (LBD, que se une al glutamato) y un dominio transmembrana (TMD, que forma el canal iónico). El dominio transmembrana de cada subunidad contiene tres hélices transmembrana, así como una media hélice de membrana con un bucle reentrante. La estructura de la proteína comienza con el ATD en el extremo N seguido por la primera mitad del LBD que es interrumpido por las hélices 1, 2 y 3 del TMD antes de continuar con la mitad final del LBD y luego termina con la hélice 4 de el TMD en el terminal C. Esto significa que hay tres enlaces entre el TMD y los dominios extracelulares. Cada subunidad del tetrámero tiene un sitio de unión para el glutamato formado por las dos secciones LBD que forman una forma de concha. Solo es necesario ocupar dos de estos sitios en el tetrámero para abrir el canal iónico. El poro está formado principalmente por la media hélice 2 de una manera que se asemeja a un canal de potasio invertido .
| Escribe | Clase | Nombre de proteína recomendado por IUPHAR |
Gene | Nombres previos |
|---|---|---|---|---|
| AMPA | GluA |
GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , GluR4 , GluRD, GluR-D |
| Kainate | GluK |
GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| NMDA | GluN |
GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
|
GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 |
||
|
GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B |
||
| 'Huérfano' | (GluD) |
GluD1 GluD2 |
GRID1 GRID2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
Receptor de AMPA
El receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (también conocido como receptor AMPA o receptor quiscualato ) es un receptor transmembrana ionotrópico no tipo NMDA para glutamato que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central. sistema (SNC). Su nombre se deriva de su capacidad para ser activado por el análogo de glutamato artificial AMPA . El receptor fue nombrado por primera vez "receptor de quiscualato" por Watkins y sus colegas después de un agonista quiscualato natural y solo más tarde se le dio la etiqueta "receptor de AMPA" después del agonista selectivo desarrollado por Tage Honore y sus colegas en la Royal Danish School of Pharmacy en Copenhague. . Los AMPAR se encuentran en muchas partes del cerebro y son el receptor más común en el sistema nervioso . El tetrámero del receptor AMPA GluA2 (GluR2) fue el primer canal iónico del receptor de glutamato en cristalizarse .
Ligandos:
- Agonistas : glutamato , AMPA , 5-Fluorowillardiine , ácido domoico , ácido quisquálico , etc.
- Antagonistas : CNQX , ácido quinurénico , NBQX , perampanel , Piracetam , etc.
- Moduladores alostéricos positivos : Aniracetam , Ciclotiazida , CX-516 , CX-614 , etc.
- Moduladores alostéricos negativos : Etanol , perampanel , Talampanel , GYKI-52466 , etc.
Receptores NMDA
El receptor de N-metil-D-aspartato (receptor NMDA ), un tipo de receptor de glutamato ionotrópico , es un canal iónico controlado por ligando que se activa mediante la unión simultánea de glutamato y un coagonista (es decir, D-serina o glicina ). Los estudios muestran que el receptor NMDA participa en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria.
El nombre "receptor de NMDA" se deriva del ligando N-metil-D-aspartato (NMDA), que actúa como agonista selectivo en estos receptores. Cuando el receptor de NMDA se activa mediante la unión de dos coagonistas, el canal de cationes se abre, lo que permite que Na + y Ca 2+ fluyan hacia la célula, lo que a su vez aumenta el potencial eléctrico de la célula . Por tanto, el receptor de NMDA es un receptor excitador. En potenciales de reposo , la unión de Mg 2+ o Zn 2+ en sus sitios de unión extracelular en el receptor bloquea el flujo de iones a través del canal del receptor NMDA. "Sin embargo, cuando las neuronas se despolarizan, por ejemplo, mediante la activación intensa de los receptores AMPA postsinápticos colocalizados , el bloqueo dependiente del voltaje por el Mg 2+ se alivia parcialmente, lo que permite la entrada de iones a través de los receptores NMDA activados. La entrada de Ca 2+ resultante puede desencadenar una variedad de cascadas de señalización intracelular, que en última instancia pueden cambiar la función neuronal a través de la activación de varias quinasas y fosfatasas ".
Ligandos:
- Primarios endógenos co-agonistas : glutamato y, o bien D-serina o glicina
- Otros agonistas : ácido aminociclopropanocarboxílico ; D-cicloserina ; L-aspartato; quinolinato , etc.
- Agonistas parciales: ácido N-metil-D-aspártico ( NMDA ); NRX-1074 ; 3,5-dibromo-L-fenilalanina, etc.
- Antagonistas : ketamina , PCP , dextropropoxifeno , cetobemidona , tramadol , ácido quinurénico ( endógeno ), etc.
Receptores GABA
Los receptores GABA son los principales neurotransmisores inhibidores expresados en las principales interneuronas de la corteza animal.
Receptor GABA A
Los receptores GABA A son canales iónicos activados por ligandos. GABA ( ácido gamma- aminobutírico ), el ligando endógeno de estos receptores, es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . Cuando se activa, media el flujo de Cl - hacia la neurona, hiperpolarizando la neurona. Los receptores GABA A se encuentran en todos los organismos que tienen un sistema nervioso. Debido a su amplia distribución dentro del sistema nervioso de los mamíferos, desempeñan un papel en prácticamente todas las funciones cerebrales.
Varios ligandos pueden unirse específicamente a los receptores GABA A , ya sea activando o inhibiendo el canal de Cl - .
Ligandos :
- Agonistas : GABA, muscimol , progabide , gaboxadol
- Antagonistas : bicuculino , gabazina
- Agonista parcial: ácido piperidina-4-sulfónico
Receptor 5-HT3
El receptor pentamérico 5-HT3 es permeable a los iones sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca).
Canales controlados por ATP
Los canales activados por ATP se abren en respuesta a la unión del nucleótido ATP . Forman trímeros con dos hélices transmembrana por subunidad y los extremos C y N en el lado intracelular.
| Escribe | Clase | Nombre de proteína recomendado por IUPHAR |
Gene | Nombres previos |
|---|---|---|---|---|
| P2X | N / A |
P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
Canales PIP de 2 puertas
El 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ) se une a los canales de potasio rectificadores internos (K ir ) y los activa directamente . PIP 2 es un lípido de la membrana celular y su papel en la activación de canales iónicos representa un papel novedoso para la molécula.
Modulación indirecta
A diferencia de los canales iónicos controlados por ligandos, también existen sistemas de receptores en los que el receptor y el canal iónico son proteínas separadas en la membrana celular, en lugar de una sola molécula. En este caso, los canales iónicos se modulan indirectamente mediante la activación del receptor, en lugar de activarse directamente.
Receptores ligados a proteína G
También llamado receptor acoplado a proteína G , receptor de siete dominios transmembrana, receptor 7 TM, constituye una gran familia de receptores de proteínas que detectan moléculas fuera de la célula y activan vías de transducción de señales internas y, en última instancia, respuestas celulares. Atraviesan la membrana celular 7 veces. Los receptores ligados a proteínas G son una gran familia que tiene cientos de miembros identificados. Los receptores ligados a canales de iones (por ejemplo , GABAB , NMDA , etc.) son solo una parte de ellos.
Tabla 1. Tres familias principales de proteínas G triméricas
| FAMILIA | ALGUNOS MIEMBROS DE LA FAMILIA | ACCIÓN MEDIADA POR | FUNCIONES |
|---|---|---|---|
| I | GS | α | Activar la adenilil ciclasa activa los canales de Ca2 + |
| Golf | α | Activa la adenilil ciclasa en las neuronas sensoriales olfativas | |
| II | Soldado americano | α | Inhibe la adenilil ciclasa |
| βγ | Activa los canales de K + | ||
| G0 | βγ | Activa los canales de K +; inactivar los canales de Ca2 + | |
| α y βγ | Activa la fosfolipasa C-β | ||
| Gt (transducina) | α | Activar la fosfodiesterasa cíclica GMP en fotorreceptores de bastón de vertebrados | |
| III | Gq | α | Activa la fosfolipasa C-β |
Receptor GABA B
Los receptores GABAB son receptores transmembrana metabotrópicos para el ácido gamma-aminobutírico . Están vinculados a través de proteínas G a los canales de K +, cuando están activos, crean un efecto hiperpolarizado y reducen el potencial dentro de la célula.
Ligandos :
- Agonistas : GABA , baclofeno , gamma-hidroxibutirato , fenibut , etc.
- Moduladores alostéricos positivos: CGP-7930 , Fendiline , BSPP , etc.
- Antagonistas : 2-OH-saclofen, Saclofen , SCH-50911
Señalización Gα
La adenilato ciclasa de la enzima generadora de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) es el efector de las vías G αs y G αi / o . Diez productos del gen AC diferentes en mamíferos, cada uno con diferencias sutiles en la distribución y / o función tisular , catalizan la conversión de trifosfato de adenosina citosólico (ATP) en cAMP, y todos son estimulados directamente por proteínas G de la clase G αs . La interacción con las subunidades Gα del tipo G αi / o , por el contrario, inhibe que la AC genere cAMP. Por tanto, un GPCR acoplado a G αs contrarresta las acciones de un GPCR acoplado a G αi / o , y viceversa. El nivel de AMPc citosólico puede entonces determinar la actividad de varios canales iónicos así como miembros de la familia de proteína quinasa A (PKA) específica de ser / thr . Como resultado, cAMP se considera un segundo mensajero y PKA un efector secundario .
El efector de la vía G αq / 11 es la fosfolipasa C-β (PLCβ), que cataliza la escisión del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato unido a la membrana (PIP2) en los segundos mensajeros inositol (1,4,5) trifosfato (IP3). ) y diacilglicerol (DAG). IP3 actúa sobre los receptores IP3 que se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico (RE) para provocar la liberación de Ca 2+ del RE, DAG se difunde a lo largo de la membrana plasmática donde puede activar cualquier forma localizada en la membrana de una segunda ser / thr quinasa llamada proteína quinasa C (PKC). Dado que muchas isoformas de PKC también se activan por aumentos en el Ca 2+ intracelular , ambas vías también pueden converger entre sí para señalizar a través del mismo efector secundario. El Ca 2+ intracelular elevado también se une y activa alostéricamente proteínas llamadas calmodulinas , que a su vez se unen y activan alostéricamente enzimas como Ca 2+ / quinasas dependientes de calmodulina (CAMK).
Los efectores de la vía G α12 / 13 son tres RhoGEF (p115-RhoGEF, PDZ-RhoGEF y LARG), que, cuando se unen a G α12 / 13, activan alostéricamente la pequeña GTPasa citosólica , Rho . Una vez unida a GTP, Rho puede activar varias proteínas responsables de la regulación del citoesqueleto , como la Rho-quinasa (ROCK). La mayoría de los GPCR que se acoplan a G α12 / 13 también se acoplan a otras subclases, a menudo G αq / 11 .
Señalización Gβγ
Las descripciones anteriores ignoran los efectos de las señales de Gβγ , que también pueden ser importantes, en particular en el caso de GPCR acoplados a G αi / o activados. Los efectores primarios de Gβγ varios canales de iones, tales como la proteína G regulado hacia dentro rectificar K + canales (GIRKs), P / Q - y N de tipo voltaje de Ca 2+ canales , así como algunas isoformas de AC y PLC, junto con algunas isoformas de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K).
Relevancia clínica
Es probable que los canales iónicos activados por ligandos sean el sitio principal en el que los agentes anestésicos y el etanol tienen sus efectos, aunque aún no se ha establecido una evidencia inequívoca de esto. En particular, los receptores GABA y NMDA se ven afectados por agentes anestésicos en concentraciones similares a las utilizadas en la anestesia clínica.
Al comprender el mecanismo y explorar el componente químico / biológico / físico que podría funcionar en esos receptores, se prueban cada vez más aplicaciones clínicas mediante experimentos preliminares o la FDA .
La memantina está aprobada por la USFDA y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave , y ahora ha recibido una recomendación limitada del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido para los pacientes que fallan en otras opciones de tratamiento.
- Tratamiento antidepresivo
La agomelatina , es un tipo de fármaco que actúa sobre una vía dual melatonérgica - serotoninérgica , que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la depresión ansiosa durante los ensayos clínicos, estudio también sugiere la eficacia en el tratamiento de la depresión atípica y melancólica .
Ver también
- Receptor (bioquímica)
- Potencial de acción
- Canal de calcio dependiente del voltaje
- Canal de potasio activado por calcio
- Canal iónico controlado por nucleótidos cíclicos
- Canal iónico sensible al ácido
- Receptor de ryanodina
- Receptor de trifosfato de inositol
Referencias
enlaces externos
- Base de datos de canales de iones regulados por ligandos en el Instituto Europeo de Bioinformática . Disponibilidad verificada el 11 de abril de 2007.
- "Recomendaciones revisadas para la nomenclatura de canales iónicos activados por ligando" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- www.esf.edu
- www.genenames.org
- www.guidetopharmacology.org
A partir de esta edición , este artículo utiliza contenido de "1.A.9 El receptor de neurotransmisores, el bucle Cys, la familia de canales de iones controlados por ligando (LIC)" , que tiene una licencia que permite la reutilización según Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Licencia no exportada , pero no bajo la GFDL . Deben seguirse todos los términos relevantes.