Lentivirus -Lentivirus

Lentivirus
Clasificación de virus mi
(no clasificado): Virus
Reino : Riboviria
Reino: Pararnavirae
Filo: Artverviricota
Clase: Revtraviricetes
Pedido: Ortervirales
Familia: Retroviridae
Subfamilia: Orthoretrovirinae
Género: Lentivirus
Especies

El lentivirus es un género de retrovirus que causan enfermedades crónicas y mortales caracterizadas por largos períodos de incubación , en humanos y otras especies de mamíferos. El género incluye el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el SIDA . Los lentivirus se distribuyen en todo el mundo y se sabe que se alojan en simios, vacas , cabras, caballos, gatos y ovejas, así como en varios otros mamíferos.

Los lentivirus pueden integrar una cantidad significativa de ADN complementario viral en el ADN de la célula huésped y pueden infectar de manera eficiente las células que no se dividen, por lo que son uno de los métodos más eficientes de administración de genes . Pueden volverse endógenos , integrando su genoma en el genoma de la línea germinal del huésped , de modo que en adelante el virus sea heredado por los descendientes del huésped.

Clasificación

Se reconocen cinco serogrupos de lentivirus, que reflejan los huéspedes vertebrados con los que están asociados (primates, ovejas y cabras, caballos, gatos domésticos y ganado). Los lentivirus de primates se distinguen por el uso de proteína CD4 como receptor y la ausencia de dUTPasa . Algunos grupos tienen antígenos gag de reacción cruzada (p. Ej., Los lentivirus ovino , caprino y felino ). Los anticuerpos contra los antígenos gag en leones y otros felinos grandes indican la existencia de otro virus aún por identificar relacionado con el lentivirus felino y los lentivirus ovino / caprino.

Morfología

Los viriones están envueltos, son ligeramente pleomórficos , esféricos y miden entre 80 y 100 nm de diámetro. Las proyecciones de envoltura hacen que la superficie parezca rugosa, o se pueden dispersar pequeños picos (alrededor de 8 nm) uniformemente sobre la superficie. Las nucleocápsides (núcleos) son isométricas. Los nucleoides son concéntricos y tienen forma de varilla, o tienen forma de cono truncado.

Organización y replicación del genoma

Como ocurre con todos los retrovirus, los lentivirus tienen genes gag , pol y env , que codifican proteínas virales en el orden: 5´- gag - pol - env -3´. Sin embargo, a diferencia de otros retrovirus, los lentivirus tienen dos genes reguladores , tat y rev . También pueden tener genes accesorios adicionales dependiendo del virus (por ejemplo, para VIH-1: vif , vpr , vpu , nef ) cuyos productos están involucrados en la regulación de la síntesis y procesamiento del ARN viral y otras funciones replicativas. La repetición terminal larga (LTR) tiene una longitud aproximada de 600 nt , de los cuales la región U3 tiene 450, la secuencia R 100 y la región U5 tiene una longitud de unos 70 nt.

Los retrovirus llevan proteínas específicas dentro de sus cápsides, que típicamente se asocian con el genoma del ARN. Estas proteínas suelen estar implicadas en las primeras etapas de la replicación del genoma e incluyen la transcriptasa inversa y la integrasa . La transcriptasa inversa es la ADN polimerasa dependiente de ARN codificada por virus. La enzima utiliza el genoma del ARN viral como plantilla para la síntesis de una copia de ADN complementaria. La transcriptasa inversa también tiene actividad RNaseH para la destrucción de la plantilla de ARN. La integrasa se une tanto al ADNc viral generado por la transcriptasa inversa como al ADN del hospedador. La integrasa procesa la LTR antes de insertar el genoma viral en el ADN del hospedador. Tat actúa como un trans-activador durante la transcripción para mejorar la iniciación y elongación. El elemento de respuesta Rev actúa postranscripcionalmente, regulando el corte y empalme del ARNm y el transporte al citoplasma.

Proteoma

El proteoma lentiviral consta de cinco proteínas estructurales principales y 3-4 proteínas no estructurales (3 en los lentivirus de primates).

Proteínas estructurales enumeradas por tamaño:

  1. Proteína SU de la envoltura de superficie de Gp120 , codificada por el gen viral env . 120000 Da ( Daltons ).
  2. Proteína TM de la envuelta transmembrana Gp41 , también codificada por el gen viral env . 41000 Da.
  3. Proteína CA de la cápside P24 , codificada por el gen viral gag . 24000 Da.
  4. La proteína MA de la matriz P17 , también codificada por gag . 17000 Da.
  5. Proteína NC de la cápside P7 / P9, también codificada por gag . 7000-11000 Da.

Las proteínas de la envoltura SU y TM están glicosiladas en al menos algunos lentivirus (VIH, SIV), si no en todos. La glicosilación parece desempeñar un papel estructural en el ocultamiento y la variación de los sitios antigénicos necesarios para que el huésped monte una respuesta del sistema inmunológico.

Enzimas:

  1. RT de transcriptasa inversa codificada por el gen pol . Tamaño de proteína 66000 Da.
  2. Integrasa IN también codificada por el gen pol . Tamaño de proteína 32000 Da.
  3. Proteasa PR codificada por el gen pro (parte del gen pol en algunos virus).
  4. dUTPasa DU codificada por el gen pro (parte del gen pol en algunos virus), cuya función aún se desconoce. Tamaño de proteína 14000 Da.

Proteínas reguladoras de genes:

  1. Tat : trans-activador principal
  2. Rev : importante para la síntesis de las principales proteínas virales

Proteínas accesorias:

  1. Nef : factor negativo
  2. Vpr : proteína reguladora
  3. Vif : inhibidor de APOBEC3
  4. Vpu / Vpx : único para cada tipo de VIH
  5. p6: parte de la mordaza

Propiedades antigénicas

Relaciones serológicas: los determinantes de antígeno son específicos del tipo y del grupo. Los determinantes de antígeno que poseen reactividad específica de tipo se encuentran en la envoltura. Los determinantes de antígeno que poseen reactividad específica de tipo y están involucrados en la neutralización mediada por anticuerpos se encuentran en las glicoproteínas . Se ha encontrado reactividad cruzada entre algunas especies del mismo serotipo, pero no entre miembros de diferentes géneros. La clasificación de los miembros de este taxón rara vez se basa en sus propiedades antigénicas.

Epidemiología

  • Síntomas y rango de hospedadores: Los hospedadores del virus se encuentran en los órdenes Primates (humanos, simios y monos), Carnivora (gatos, perros y otros carnívoros), Perissodactyla y Artiodactyla (mamíferos con pezuña de uno y dos dedos).
  • Transmisión : Transmitida por medios que no involucran a un vector .
  • Distribución geográfica: mundial.

Propiedades fisicoquímicas y físicas

Clasificado con morfología de clase C

Entrega lentiviral de shRNA diseñados y el mecanismo de interferencia del ARN en células de mamíferos .
  • Ácido nucleico
    • Los viriones contienen un 2% de ácido nucleico
    • El genoma consta de un dímero
    • Los viriones contienen una molécula de (cada) ARN monocatenario lineal de sentido positivo .
    • La longitud total del genoma es de un monómero en el rango de 8k-10k nt (dependiendo del virus).
    • La secuencia del genoma tiene secuencias terminales repetidas; repeticiones terminales largas (LTR) (de aproximadamente 600 nt)
    • El extremo 5 'del genoma tiene una tapa.
    • Secuencia de tapones de tipo 1 m7G5ppp5'GmpNp
    • El extremo 3 'de cada monómero tiene un tracto poli (A).
    • 2 copias empaquetadas por partícula (unidas por la preparación de base Watson-Crick para formar un dímero).
  • Hay 11 proteínas
    • Los viriones contienen 60% de proteína
    • Hasta ahora se han encontrado cinco (principales) proteínas de virión estructural
  • Lípidos : los viriones contienen un 35% de lípidos .
  • Hidratos de carbono : Otros compuestos detectados en las partículas 3% de hidratos de carbono.

Usar como vectores de entrega de genes

El lentivirus es principalmente una herramienta de investigación que se utiliza para introducir un producto genético en sistemas in vitro o modelos animales. Se están realizando esfuerzos de colaboración a gran escala para usar lentivirus para bloquear la expresión de un gen específico utilizando tecnología de interferencia de ARN en formatos de alto rendimiento. Por el contrario, los lentivirus también se utilizan para sobreexpresar de forma estable ciertos genes, lo que permite a los investigadores examinar el efecto de una mayor expresión génica en un sistema modelo.

Otra aplicación común es usar un lentivirus para introducir un nuevo gen en células humanas o animales. Por ejemplo, un modelo de hemofilia de ratón se corrige expresando factor VIII plaquetario de tipo salvaje , el gen que está mutado en la hemofilia humana. La infección lentiviral tiene ventajas sobre otros métodos de terapia génica que incluyen infección de alta eficacia de células en división y no división, expresión estable a largo plazo de un transgén y baja inmunogenicidad. Los lentivirus también se han utilizado con éxito para la transducción de ratones diabéticos con el gen que codifica PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), una terapia que se está considerando para su uso en seres humanos. Por último, los lentivirus también se han utilizado para provocar una respuesta inmunitaria contra los antígenos tumorales. Estos tratamientos, como la mayoría de los experimentos actuales de terapia génica, son prometedores, pero aún no se han establecido como seguros y efectivos en estudios controlados en humanos. Los vectores gammaretrovirales y lentivirales se han utilizado hasta ahora en más de 300 ensayos clínicos, abordando opciones de tratamiento para diversas enfermedades.

Ver también

Notas

Referencias

  • Ryan KJ, Ray CG, eds. (2004). Sherris Medical Microbiology: Una introducción a las enfermedades infecciosas (4ª ed.). Nueva York: McGraw Hill. ISBN 978-0-8385-8529-0.
  • Desport, M, ed. (2010). Lentivirus y macrófagos: interacciones moleculares y celulares . Prensa Académica Caister. ISBN 978-1-904455-60-8.

Otras lecturas

enlaces externos