L -DOPA - L-DOPA

l -DOPA
3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (Levodopa) .svg
L-DOPA-desde-xtal-view-2-3D-bs-17.png
Modelo de bola y palo de la forma zwiteriónica de L -DOPA que se encuentra en la estructura cristalina
Datos clinicos
Pronunciación / ˌ ɛ l d p ə / , / ˌ l ɛ v d p ə /
Nombres comerciales Larodopa, Dopar, Inbrija, otros
AHFS / Drugs.com Datos de medicamentos profesionales
MedlinePlus a619018
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración
Por vía oral , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 30%
Metabolismo Descarboxilasa aromática de l -aminoácido
Vida media de eliminación 0,75-1,5 horas
Excreción renal 70-80%
Identificadores
  • Ácido ( S ) -2-amino-3- (3,4-dihidroxifenil) propanoico
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.000.405 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 9 H 11 N O 4
Masa molar 197.190  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C (O) [C @@ H] (N) Cc1cc (O) c (O) cc1
  • InChI = 1S / C9H11NO4 / c10-6 (9 (13) 14) 3-5-1-2-7 (11) 8 (12) 4-5 / h1-2,4,6,11-12H, 3, 10H2, (H, 13,14) / t6- / m0 / s1 chequeY
  • Clave: WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N chequeY
  (verificar)

La l- DOPA , también conocida como levodopa y l -3,4-dihidroxifenilalanina , es un aminoácido que se produce y se usa como parte de la biología normalde los seres humanos, así como de algunos animales y plantas. Los seres humanos, así como una parte de los otros animales que utilizan l- DOPA en su biología, lo hacen a través de la biosíntesis del aminoácido l- tirosina . La l- DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina), que se conocen colectivamente como catecolaminas . Además, lapropia l- DOPA media laliberación del factor neurotrófico por el cerebro y el SNC. La l- DOPA se puede fabricar y en su forma pura se vende como fármaco psicoactivo con la DCI levodopa; los nombres comerciales incluyen Sinemet, Pharmacopa, Atamet y Stalevo. Como fármaco, se utiliza en el tratamiento clínicode la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina .

l -DOPA tiene una contraparte con quiralidad opuesta , d -DOPA . Como ocurre con muchas moléculas, el cuerpo humano produce solo uno de estos isómeros (la forma l- DOPA). La pureza enantiomérica de 1 -DOPA puede analizarse mediante la determinación de la rotación óptica o mediante cromatografía quiral de capa fina ( TLC quiral ).

Uso medico

La l- DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica protectora , mientras que la dopamina en sí no puede. Por tanto, la l- DOPA se usa para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina . Una vez que la l- DOPA ha entrado en el sistema nervioso central , es convertida en dopamina por la enzima aromática l- aminoácido descarboxilasa , también conocida como DOPA descarboxilasa . El fosfato de piridoxal (vitamina B 6 ) es un cofactor necesario en esta reacción y ocasionalmente se puede administrar junto con l- DOPA, generalmente en forma de piridoxina .

En los seres humanos, la conversión de l- DOPA en dopamina no solo ocurre dentro del sistema nervioso central . Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma tarea. Por tanto, la administración de l- DOPA sola también conducirá a un aumento de la señalización de dopamina en la periferia. La señalización excesiva de dopamina periférica es indeseable ya que causa muchos de los efectos secundarios adversos observados con la administración de L- DOPA por sí sola . Para evitar estos efectos, es una práctica clínica estándar coadministrar (con l- DOPA) un inhibidor periférico de la descarboxilasa de DOPA (DDCI) como carbidopa (los medicamentos que contienen carbidopa, ya sea sola o en combinación con l- DOPA, se denominan Lodosyn ( Aton Pharma ) Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa y Stalevo ( Orion Corporation ) o con una benserazida (los medicamentos combinados son de marca Madopar o Prolopa), para prevenir la síntesis periférica de dopamina. de l -DOPA).

Inbrija (anteriormente conocido como CVT-301) es una formulación en polvo inhalado de levodopa indicada para el tratamiento intermitente de episodios inactivos en pacientes con enfermedad de Parkinson que actualmente toman carbidopa / levodopa . Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 21 de diciembre de 2018 y es comercializado por Acorda Therapeutics .

La coadministración de piridoxina sin un DDCI acelera la descarboxilación periférica de l -DOPA hasta tal punto que niega los efectos de la administración de l -DOPA, un fenómeno que históricamente causó gran confusión.

Además, la l- DOPA, coadministrada con un DDCI periférico, es eficaz para el tratamiento a corto plazo del síndrome de piernas inquietas .

Los dos tipos de respuesta que se observan con la administración de l- DOPA son:

  • La respuesta de corta duración está relacionada con la vida media del fármaco.
  • La respuesta de mayor duración depende de la acumulación de efectos durante al menos dos semanas, durante las cuales ΔFosB se acumula en las neuronas nigroestriatales . En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esta respuesta es evidente solo en la terapia temprana, ya que la incapacidad del cerebro para almacenar dopamina aún no es una preocupación.

Papel biológico

La l- DOPA se produce a partir del aminoácido l - tirosina por la enzima tirosina hidroxilasa . l DOPA puede actuar como un l tirosina mimético y ser incorporados en proteínas por células de mamífero en lugar de L-tirosina, de producción de proteasa resistentes y proteínas agregadas propensos in vitro y puede contribuir a la neurotoxicidad con crónica l administración DOPA. También es el precursor de los neurotransmisores de monoamina o catecolamina dopamina, noradrenalina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). La dopamina está formado por la descarboxilación de l DOPA por aromático l -amino descarboxilasa del ácido (AADC).

l DOPA puede ser directamente metabolizados por catecol O -metil transferasa a 3- O -methyldopa , y luego más a ácido vanillactic . Esta vía metabólica es inexistente en el cuerpo sano, pero se vuelve importante después de la administración de l- DOPA periférica en pacientes con enfermedad de Parkinson o en los raros casos de pacientes con deficiencia de la enzima AADC.

La l- fenilalanina, la l- tirosina y la l- DOPA son todas precursoras del pigmento biológico melanina . La enzima tirosinasa cataliza la oxidación de l- DOPA a la dopaquinona intermedia reactiva , que reacciona más y finalmente conduce a oligómeros de melanina . Además, la tirosinasa puede convertir la tirosina directamente en l- DOPA en presencia de un agente reductor como el ácido ascórbico .

Efectos secundarios y reacciones adversas

Los efectos secundarios de la l- DOPA pueden incluir:

Aunque muchos efectos adversos están asociados con la l- DOPA, en particular los psiquiátricos, tiene menos que otros agentes antiparkinsonianos , tales como anticolinérgicos y agonistas del receptor de dopamina .

Más graves son los efectos de la administración crónica de l- DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluyen:

Los médicos tratan de evitar estos efectos secundarios y reacciones adversas limitando las dosis de l- DOPA tanto como sea posible hasta que sea absolutamente necesario.

El uso a largo plazo de L-Dopa aumenta el estrés oxidativo a través de la degradación enzimática de la dopamina sintetizada conducida por monoaminooxidasa, lo que provoca daño neuronal y citotoxicidad. El estrés oxidativo es causado por la formación de especies reactivas de oxígeno (H 2 O 2 ) durante el metabolismo de la dopamina dirigido por la monoaminooxidasa. Se perpetúa aún más por la riqueza de iones Fe 2+ en el cuerpo estriado a través de la reacción de Fenton y la autooxidación intracelular. El aumento de oxidación puede potencialmente causar mutaciones en el ADN debido a la formación de 8-oxoguanina que es capaz de emparejarse con adenosina.

Historia

En un trabajo que le valió un Premio Nobel en 2000, el científico sueco Arvid Carlsson demostró por primera vez en la década de 1950 que la administración de l- DOPA a animales con síntomas de Parkinson inducidos por fármacos (reserpina) provocaba una reducción en la intensidad de los síntomas de los animales. En 1960/61, Oleh Hornykiewicz , después de descubrir niveles muy reducidos de dopamina en cerebros autopsiados de pacientes con enfermedad de Parkinson, publicó junto con el neurólogo Walther Birkmayer los dramáticos efectos terapéuticos antiparkinsonianos de la l- DOPA administrada por vía intravenosa en pacientes. Este tratamiento se extendió más tarde a la intoxicación por manganeso y más tarde al parkinsonismo por George Cotzias y sus compañeros de trabajo, por lo que ganaron el Premio Lasker de 1969 , quienes utilizaron dosis orales mucho mayores. El neurólogo Oliver Sacks describe este tratamiento en pacientes humanos con encefalitis letárgica en su libro Awakenings , en el que se basa la película del mismo nombre . El primer estudio que informó mejoras en pacientes con enfermedad de Parkinson como resultado del tratamiento con L-dopa se publicó en 1968.

El Premio Nobel de Química de 2001 también estuvo relacionado con la l- DOPA: el Comité Nobel otorgó una cuarta parte del premio a William S. Knowles por su trabajo sobre reacciones de hidrogenación catalizadas quiralmente , cuyo ejemplo más destacado se utilizó para la síntesis de l -DOPA.

Síntesis de l- DOPA mediante hidrogenación con difosfina asimétrica C 2 .

Suplementos dietéticos

Se encuentran disponibles extractos de hierbas que contienen l- DOPA; Las fuentes de alto rendimiento incluyen Mucuna pruriens (frijol terciopelo) y Vicia faba (haba), mientras que otras fuentes incluyen los géneros Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia y Dalbergia .

Adhesión marina

La l- DOPA es un compuesto clave en la formación de proteínas adhesivas marinas , como las que se encuentran en los mejillones . Se cree que es responsable de la resistencia al agua y la capacidad de curado rápido de estas proteínas. La l- DOPA también se puede utilizar para evitar que las superficies se ensucien uniendo polímeros antiincrustantes a un sustrato susceptible .

Investigar

La degeneración macular relacionada con la edad

En 2015, un análisis retrospectivo que comparó la incidencia de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) entre pacientes que tomaban frente a pacientes que no tomaban l- DOPA encontró que el fármaco retrasaba la aparición de la DMAE alrededor de 8 años. Los autores afirman que se obtuvieron efectos significativos tanto para la DMAE seca como para la húmeda.

Ver también

Referencias

enlaces externos

  • "Levodopa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.