Kaitocephalin - Kaitocephalin

Kaitocefalina
Kaitocephalin.svg
Nombres
Nombre IUPAC preferido
(2 R , 5 R ) -2 - [(1 S , 2 R ) -2-Amino-1,3-dihidroxi-3-oxopropil] -5 - [(2 S ) -2- (3,5-dicloro Ácido -4-hidroxibenzamido) -3-hidroxi-3-oxopropil] pirrolidin-2-carboxílico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
UNII
  • EnChI = 1S / C18H21Cl2N3O9 / c19-8-3-6 (4-9 (20) 12 (8) 24) 14 (26) 22-10 (15 (27) 28) 5-7-1-2-18 ( 23-7,17 (31) 32) 13 (25) 11 (21) 16 (29) 30 / h3-4,7,10-11,13,23-25H, 1-2,5,21H2, (H , 22,26) (H, 27,28) (H, 29,30) (H, 31,32) / t7-, 10 +, 11-, 13 +, 18- / m1 / s1
    Clave: AJQRDRIPQOAJCM-BWOKQULHSA-N
  • O = C (O) [C @ H] (N) [C @ H] (O) [C @] 2 (C (= O) O) N [C @@ H] (C [C @ H] ( NC (= O) c1cc (Cl) c (O) c (Cl) c1) C (= O) O) CC2
Propiedades
C 18 H 21 Cl 2 N 3 O 9
Masa molar 494,28  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referencias de Infobox

Kaitocephalin es un no selectivo ionotrópicos receptor de glutamato antagonista , lo que significa que bloquea la acción del neurotransmisor glutamato . Es producida por el hongo Eupenicillium shearii . Aunque se han producido de forma sintética moléculas similares, la kaitocefalina es el único antagonista conocido del receptor de glutamato de origen natural. Existe alguna evidencia de que la kaitocefalina puede proteger el cerebro y el sistema nervioso central, por lo que se dice que tiene propiedades neuroprotectoras . La kaitocefalina protege las neuronas al inhibir la excitotoxicidad , un mecanismo que causa la muerte celular al sobrecargar las neuronas con glutamato. Debido a esto, es de interés como un andamio potencial para el desarrollo de fármacos. Los fármacos basados ​​en kaitocefalina pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y el accidente cerebrovascular .

Síntesis

Kaitocephalin se aisló originalmente en 1997 de Eupenicillium shearii , un hongo del mismo género que los que producen penicilina . Su configuración absoluta se determinó en 2001. Debido a las pequeñas cantidades de kaitocefalina disponibles, su estructura absoluta no se determinó mediante degradación química. En cambio, se realizó espectroscopía de RMN en derivados de kaitocefalina. Otros métodos utilizados para determinar su configuración absoluta incluyeron el método de Mosher y NOESY .

Solo se producen pequeñas cantidades de kaitocefalina de forma natural, lo que la convierte en un objetivo atractivo para la síntesis. Hasta la fecha, siete grupos de investigación han informado de nueve síntesis. La primera síntesis fue realizada en 2001 por un equipo de la Universidad de Tokio. Además, se han realizado tres estudios de relación estructura-actividad (SAR) de kaitocefalina. Se han utilizado nuevos mecanismos de reacción en al menos dos síntesis, incluida la síntesis original en 2001. Un paso clave en esta síntesis fue la reacción de una nitrona y un haluro de alquilo con zinc en solución acuosa y bajo sonicación . Esta reacción permitió la formación estereoselectiva de un enlace CC, asegurando que la configuración absoluta del producto fuera correcta.

En 2007 , un grupo de la Universidad de California, Irvine descubrió otra nueva reacción . Para formar el núcleo de pirrolidina de kaitocefalina , se descubrió una reacción de ciclación estereoconvergente. Una mezcla de isómeros anti y sin que experimente esta reacción favorecerá el producto trans , independientemente de las proporciones iniciales utilizadas. Esto elimina la necesidad de un reactivo quiral adicional para obtener la estereoquímica deseada. El mecanismo de esta ciclación aún no se comprende. Las dificultades en la síntesis incluyen la formación del núcleo de pirrolidina sustituido, la incorporación de los aminoácidos C2 y C9 y la formación de los estereocentros C3 y C4 .

Mecanismo de acción

Kaitocefalina actúa inhibiendo los receptores de glutamato . El glutamato es el neurotransmisor más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados y participa en el aprendizaje, la memoria y la neuroplasticidad . Es un neurotransmisor excitador , por lo que la unión del glutamato a sus receptores aumenta el flujo de iones a través de la membrana postsináptica. El exceso de glutamato puede provocar la muerte celular y daño neurológico a través de un fenómeno llamado excitotoxicidad . La excitotoxicidad ocurre cuando la entrada de iones de calcio crea un circuito de retroalimentación positiva, lo que lleva a la ruptura de la membrana celular y la apoptosis . Este proceso es parte de la cascada isquémica , cuando el bajo riego sanguíneo (isquemia) provoca una serie de eventos que conducen a la muerte celular; este es el mecanismo por el cual los accidentes cerebrovasculares causan daño cerebral. Los altos niveles de glutamato también se han relacionado con la degeneración neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la epilepsia .

Los receptores de glutamato se clasifican en metabotrópicos o ionotrópicos . Los receptores ionotrópicos se dividen además en receptores NMDA , AMPA y kainato . La kaitocefalina es un potente antagonista competitivo de los receptores NMDA y AMPA, aunque tiene una afinidad más fuerte por los receptores NMDA. De Kaitocephalin IC 50 para los receptores de NMDA es de alrededor de 75 nM, mientras que su IC 50 para los receptores de AMPA es 200-600 nM. También es un inhibidor débil de los receptores de kainato, con una CI 50 de alrededor de 100? M. Dado que la cascada isquémica implica la sobreestimulación de los receptores NMDA y AMPA, la kaitocefalina puede inhibir este proceso, otorgándole propiedades neuroprotectoras. Esto lo convierte en un punto de partida atractivo para desarrollar tratamientos para afecciones neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer, la ELA , la enfermedad de Parkinson, la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares.

Ver también

Referencias