Integrasa - Integrase
| Dominio de unión de zinc integrasa | |||||||||
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 estructura en solución del dominio de unión zn n-terminal de la integrasa del vih-1 (forma e), rmn, 38 estructuras
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Integrase_Zn | ||||||||
| Pfam | PF02022 | ||||||||
| InterPro | IPR003308 | ||||||||
| SCOP2 | 1wjb / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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| Dominio central de integrasa | |||||||||
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 Estructura cristalina de la integrasa de dos dominios de RSV.
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | rve | ||||||||
| Pfam | PF00665 | ||||||||
| Clan pfam | CL0219 | ||||||||
| InterPro | IPR001584 | ||||||||
| SCOP2 | 2itg / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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| Dominio de unión al ADN de la integrasa | |||||||||
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Estructura cristalina de la integrasa de dos dominios de RSV.
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | IN_DBD_C | ||||||||
| Pfam | PF00552 | ||||||||
| InterPro | IPR001037 | ||||||||
| SCOP2 | 1ihw / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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La integrasa retroviral ( IN ) es una enzima producida por un retrovirus (como el VIH ) que integra ( forma enlaces covalentes entre ellos) su información genética en la de la célula huésped que infecta. Las IN retrovirales no deben confundirse con las integrasa de fagos ( recombinasas ) utilizadas en biotecnología , como la integrasa de fagos λ , como se describe en la recombinación específica de sitio .
El complejo macromolecular de una macromolécula IN unida a los extremos de los extremos del ADN viral se ha denominado intasoma ; IN es un componente clave en este y el complejo de preintegración retroviral .
Estructura
Todas las proteínas IN retrovirales contienen tres dominios canónicos, conectados por enlazadores flexibles:
- un dominio de unión a zinc N-terminal HH-CC (un haz de tres hélices estabilizado por la coordinación de un catión Zn (II))
- un dominio de núcleo catalítico (pliegue de RNaseH)
- un dominio de unión a ADN C-terminal ( pliegue SH3 ).
Se informaron las estructuras cristalinas y de RMN de los dominios individuales y las construcciones de 2 dominios de las integrasas del VIH-1, VIH-2, VIS y el virus del sarcoma de Rous (RSV), y las primeras estructuras se determinaron en 1994. Datos bioquímicos y datos estructurales sugieren que la IN retroviral funciona como un tetrámero (dímero de dímeros), siendo los tres dominios importantes para la multimerización y la unión al ADN viral. Además, se ha demostrado que varias proteínas celulares del huésped interactúan con IN para facilitar el proceso de integración: por ejemplo, el factor del huésped, la proteína LEDGF asociada a la cromatina humana , se une estrechamente al VIH IN y dirige el complejo de preintegración del VIH hacia genes altamente expresados para integración.
El virus espumoso humano (HFV), un agente inofensivo para los humanos, tiene una integrasa similar a la IN del VIH y, por lo tanto, es un modelo de la función del IN del VIH; Se ha determinado una estructura cristalina de 2010 de la integrasa de HFV ensamblada en los extremos del ADN viral.
Función y mecanismo
La integración se produce después de la producción del ADN viral lineal de doble hebra por la transcriptasa inversa de la ADN polimerasa dependiente de ADN viral / ARN .
La función principal de IN es insertar el ADN viral en el ADN cromosómico del huésped, un paso que es esencial para la replicación del VIH . La integración es un "punto sin retorno" para la célula, que se convierte en portadora permanente del genoma viral (provirus). La integración es en parte responsable de la persistencia de las infecciones retrovirales. Después de la integración, la expresión génica viral y la producción de partículas pueden tener lugar inmediatamente o en algún momento en el futuro, cuyo tiempo depende de la actividad del locus cromosómico que aloja el provirus.
Frente al mecanismo, las IN retrovirales conocidas catalizan dos reacciones:
- Procesamiento 3 ', en el que se eliminan dos o tres nucleótidos de uno o ambos extremos 3' del ADN viral para exponer un dinucleótido CA invariante en ambos extremos 3 'del ADN viral.
- la reacción de transferencia de cadena, en la que los extremos 3 'procesados del ADN viral se ligan covalentemente al ADN cromosómico del huésped.
Ambas reacciones se catalizan en el mismo sitio activo e implican transesterificación que no implica un intermedio covalente de proteína-ADN (en contraste con las reacciones catalizadas por recombinasa Ser / Tyr .
En VIH
VIH integrasa es un 32 kDa proteína producida a partir de la porción C-terminal del producto del gen Pol, y es un objetivo atractivo para nuevos fármacos anti-VIH.
En noviembre de 2005, los datos de un estudio de fase 2 de un inhibidor de la integrasa del VIH en investigación , MK-0518 , demostraron que el compuesto tiene una potente actividad antiviral. El 12 de octubre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos (EE. UU.) Aprobó el inhibidor de la integrasa Raltegravir (MK-0518, nombre comercial Isentress). El segundo inhibidor de la integrasa, elvitegravir , fue aprobado en los EE. UU. En agosto de 2012.
Referencias
Otras lecturas
enlaces externos
- PDB-101 Molécula del mes: 135 VIH Integrasa
- Integrases en los encabezados de materias médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)