Inhibidor de la apoptosis - Inhibitor of apoptosis

Los inhibidores de la apoptosis son un grupo de proteínas que actúan principalmente sobre la vía intrínseca que bloquea la muerte celular programada, que con frecuencia puede provocar cáncer u otros efectos para la célula si mutan o se regulan incorrectamente. Muchos de estos inhibidores actúan para bloquear las caspasas , una familia de cisteína proteasas que desempeñan un papel integral en la apoptosis. Algunos de estos inhibidores incluyen la familia Bcl-2 , el inhibidor viral crmA y los IAP.

La apoptosis , o muerte celular programada, es un proceso altamente regulado utilizado por muchos organismos multicelulares. Como cualquier proceso regulado, la apoptosis está sujeta a activación o inhibición por una variedad de factores químicos. La apoptosis se puede desencadenar a través de dos vías principales; Vías extrínsecas e intrínsecas. La vía extrínseca involucra principalmente señales extracelulares que desencadenan mecanismos de apoptosis intracelular al unirse a receptores en la membrana celular y enviar señales desde el exterior de la célula. Las vías intrínsecas implican la señalización celular interna principalmente a través de las mitocondrias .

Familia Bcl-2

Estructura cristalina Bcl-2 con dominios visibles

La familia de proteínas Bcl-2 puede inhibir o promover la apoptosis y los miembros se caracterizan por los dominios homólogos de Bcl-2 BH1, BH2, BH3 y BH4. Las combinaciones de los dominios en las proteínas determinan su papel en el proceso de apoptosis. Los miembros de la familia que inhiben la apoptosis incluyen el propio Bcl-2, Bcl-XL y Bcl-w, que poseen los cuatro dominios. Bcl-2 es el más conocido de los miembros antiapoptóticos y está clasificado como oncogén . Los estudios han demostrado que el oncogén Bcl-2 puede inhibir la apoptosis de dos formas; ya sea controlando directamente la activación de las caspasas o interrumpiendo los canales que permiten que los factores proapoptóticos abandonen las mitocondrias.

Actividad en la celda

En cuanto a la activación de caspasas, existe un gen llamado ced-9 en C. elegans que protege contra la muerte celular que forma parte de la familia Bcl-2. ced-9 codifica una proteína que es estructuralmente similar a Bcl-2 que se une a otra proteína ced-4 , un homólogo de APAF-1 en humanos, y evita que active la caspasa ced-3 , que es necesaria para matar la célula. . En los seres humanos, APAF-1 en realidad no interactúa con Bcl-2; más bien es activado por el citocromo c , cuya liberación desde las mitocondrias está regulada por Bcl-2. BAX y BAK son miembros proapoptoicos multidominio de la familia Bcl-2 que se encuentran en el citosol y las mitocondrias, respectivamente. Después de que se activan varios estímulos que conducen a la muerte celular, BAX también se traslada a la mitocondria donde realiza sus funciones allí. Se ha descubierto que Bcl-2 y Bcl-xl secuestran moléculas de dominio BH3 en las mitocondrias, lo que evita la activación de BAX y BAK.

crmA

Modificador de la respuesta de citocinas A
Crmaedit.png
estructura crmA con dominio visible
Identificadores
Organismo Virus de la viruela vacuna
Símbolo CrmA
Alt. simbolos Inhibidor de serina proteinasa 2
Entrez 1486086
RefSeq (Prot) NP_619988.1
UniProt P07385
Otros datos
Cromosoma genómico: 0,19 - 0,19 Mb

crmA, o modificador A de la respuesta de citocinas, es una serpina de la viruela vacuna que inhibe las caspasas 1, 6 y 8, formando complejos con estas caspasas que las incapacita para realizar sus funciones apoptóticas. La viruela vacuna es un virus de la ortopox que aumenta sus posibilidades de supervivencia e infección mediante la inhibición de caspasas específicas y la prevención de respuestas inflamatorias y apoptosis.

  • Al inhibir la caspasa 1, también conocida como enzima convertidora de interleucina 1β (ICE), crmA evita que se formen las citocinas interleucina 1β, evitando una respuesta inflamatoria. Aunque la crmA de flotación libre es relativamente inestable, se vuelve increíblemente estable después de unirse a la caspasa 1, formando un complejo estable irreversible.
  • La caspasa 8 inicia la apoptosis activando las caspasas "ejecutoras", numeradas 3, 6 y 7. Al inhibir la caspasa 8, crmA evita que las otras caspasas se activen alguna vez. La inhibición de la caspasa 8 también previene las señales de muerte celular por ligación de un miembro de la superfamilia de TNF conocido como receptores de muerte , que señalan la apoptosis a través de la caspasa 8.

Las serpinas generalmente inhiben las serina proteasas mediante un mecanismo de inhibición del sustrato suicida, en el que la serpina sufre un cambio drástico en la estructura para formar un intermedio de enzima acilo. Un bucle central reactivo de la proteasa se une al bucle beta central de la serpina, atrapando a la proteasa en un estado en el que ya no puede realizar sus funciones catalíticas. Los estudios han demostrado que la crmA utiliza un método análogo a la inhibición por serpinas de serina proteasas para inhibir cisteína proteasas caspasas.

IAP

Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) son una familia de proteínas relacionadas funcional y estructuralmente que sirven como inhibidores endógenos de la muerte celular programada ( apoptosis ). Una característica común de todos los IAP es la presencia de un BIR (Baculovirus IAP Repeat, un dominio de ~ 70 aminoácidos) en una a tres copias. La familia de IAP humana consta de 8 miembros y se han identificado homólogos de IAP en numerosos organismos.

Los primeros miembros de las IAP identificadas fueron las IAP de baculovirus , Cp-IAP y Op-IAP, que se unen e inhiben las caspasas como un mecanismo que contribuye a su eficaz ciclo de infección y replicación en el huésped. Más tarde, se descubrieron cinco IAP humanas más que incluían XIAP , cIAP1 , C-IAP2 , NAIP , Livin y Survivin .

El IAP mejor caracterizado es XIAP , que se une a caspasa-9 , caspasa-3 y caspasa-7 , inhibiendo así su activación y previniendo la apoptosis . También se ha demostrado que cIAP1 y cIAP2 se unen a caspasas, aunque no se comprende completamente cómo las IAP inhiben la apoptosis mecánicamente a nivel molecular.

La actividad de XIAP se bloquea al unirse a las proteínas DIABLO (Smac) y HTRA2 (Omi) liberadas de las mitocondrias después de estímulos proapoptóticos.

Desde mediados de la década de 2000, se ha logrado un progreso significativo en el desarrollo de imitaciones de moléculas pequeñas del ligando de IAP endógeno Smac. Un ejemplo reciente publicado en 2013 describe la síntesis y prueba de peptidomiméticos cuya estructura se basa en el motivo de unión de IAP tetrapéptido AVPI presente en el extremo N-terminal de Smac maduro. Estos compuestos peptidomiméticos se destacaron específicamente por su nivel excepcionalmente alto de unión a Livin, uno de los miembros importantes de la familia IAP que aún no ha recibido mucha atención desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos.

LCL161 es un fármaco que promueve la muerte de las células cancerosas al antagonizar las IAP. Los ensayos clínicos están en curso, pero han recibido una respuesta mixta. Un ensayo clínico de fase I determinó que LCL161 se tolera bien en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, aunque experimentaron vómitos , náuseas , fatiga y pérdida de apetito . Otro estudio encontró que LCL161 redujo la supervivencia y promovió el choque endotóxico cuando se usa en el linfoma inducido por MYC . Todavía se están inscribiendo otros ensayos clínicos para determinar la eficacia de los medicamentos.

Ver también

Referencias

enlaces externos