Síntesis total de Holton Taxol - Holton Taxol total synthesis
La síntesis total de Holton Taxol , publicada por Robert A. Holton y su grupo en la Universidad Estatal de Florida en 1994, fue la primera síntesis total de Taxol (nombre genérico: paclitaxel).
La síntesis total de Holton Taxol es un buen ejemplo de síntesis lineal a partir de un compuesto natural de óxido de pachouleno disponible comercialmente . Este epóxido se puede obtener en dos pasos a partir del terpeno pachulol y también del borneol . La secuencia de reacción también es enantioselectiva , sintetizando (+) - Taxol a partir de (-) - óxido de pachulén o (-) - Taxol a partir de (-) - borneol con una rotación específica informada de + - 47 ° (c = 0,19 / MeOH). La secuencia de Holton al Taxol es relativamente corta en comparación con la de los otros grupos (46 pasos lineales desde el óxido de pachouleno). Una de las razones es que el óxido de pachouleno ya contiene 15 de los 20 átomos de carbono necesarios para la estructura del anillo de Taxol ABCD.
Otras materias primas necesarias para esta síntesis incluyen 4-pentenal, ácido m-cloroperoxibenzoico , bromuro de metilmagnesio y fosgeno . Dos transformaciones químicas clave en esta secuencia son un reordenamiento de Chan y una oxidación de enolato de sulfoniloxaziridina .
Retrosíntesis
Se preveía que se podía acceder a Taxol ( 51 ) mediante la adición de la cola de lactama 48 de Ojima al alcohol 47 . De los cuatro anillos de Taxol, el anillo D se formó en último lugar, el resultado de una simple reacción intramolecular S N 2 del hidroxitosilato 38 , que podría sintetizarse a partir de la hidroxicetona 27 . La formación del anillo C de seis miembros tuvo lugar a través de una condensación Dieckmann de lactona 23 , que podría obtenerse mediante una transposición de Chan del éster de carbonato 15. El sustrato 15 podría derivarse de la cetona 6 , que, después de varias oxidaciones y transposiciones, podría ser proporcionado a partir de óxido de pachouleno 1 disponible comercialmente .
Síntesis de anillo AB
Como se muestra en el Esquema 1 , los primeros pasos en la síntesis crearon el sistema de anillos biciclo [5.3.1] undecano AB de Taxol. La reacción del epóxido 1 con terc-butillitio eliminó el protón α-epóxido ácido, lo que condujo a una reacción de eliminación y apertura simultánea del anillo del epóxido para dar el alcohol alílico 2 . El alcohol alílico se epoxidó a epoxialcohol 3 usando hidroperóxido de terc-butilo y tetraisopropóxido de titanio (IV) . En la reacción posterior, el trifluoruro de boro y ácido de Lewis catalizó la apertura del anillo del epóxido seguido de la transposición esquelética y una reacción de eliminación para dar el diol 4 insaturado . El grupo hidroxilo recién creado se protegió como éter trietilsilílico ( 5 ). Una epoxidación en tándem con ácido meta-cloroperbenzoico y fragmentación de Grob catalizada por ácido de Lewis dio la cetona 6 , que luego se protegió como terc-butildimetilsililéter 7 con un rendimiento del 94% en tres etapas.
Preparación del anillo C
Como se muestra en el Esquema 2 , la siguiente fase implicó la adición de los átomos de carbono necesarios para la formación del anillo C. La cetona 7 se trató con bromuro de magnesio diisopropilamida y se sometió a una reacción aldólica con 4-pentanal ( 8 ) para dar β-hidroxicetona 9 . El grupo hidroxilo se protegió como el éster de carbonato asimétrico (10) . La oxidación del enolato de la cetona 10 con (-) - canforsulfonil oxaziridina ( 11 ) dio α-hidroxicetona 12 . La reducción del grupo cetona con 20 equivalentes de bis (2-metoxietoxi) aluminiohidruro de sodio (Red-Al) dio el triol 13 , que se convirtió inmediatamente en carbonato 14 mediante tratamiento con fosgeno . La oxidación de Swern del alcohol 14 dio la cetona 15 . El siguiente paso establece el enlace carbono-carbono final entre los anillos B y C. Esto se logró mediante una transposición de Chan de 15 usando tetrametilpiperidida de litio para dar α-hidroxilactona 16 con un rendimiento del 90%. El grupo hidroxilo se eliminó de forma reductora usando yoduro de samario (II) para dar un enol, y la cromatografía de este enol en gel de sílice dio los diastereómeros separables cis 17c (77%) y trans 17t (15%), que se pudieron reciclar a 17c a través de tratamiento con terc-butóxido de potasio . El tratamiento de 17c puro con tetrametilpiperidida de litio y (±) - canforsulfonil oxaziridina dio α-hidroxicetonas separables 18c (88%) y 18t (8%) además de algo de material de partida recuperado ( 3% ). La reducción de la cetona 18c pura usando Red-Al seguida de un tratamiento básico dio como resultado la epimerización para dar el diol 19 trans-fusionado requerido con un rendimiento del 88%.
Síntesis de anillo C
Como se muestra en el Esquema 3 , el diol 19 se protegió con fosgeno como un éster de carbonato ( 20 ). El grupo alqueno terminal de 20 se convirtió a continuación en un éster metílico usando ozonólisis seguida de oxidación con permanganato de potasio y esterificación con diazometano . La expansión del anillo para dar el anillo 24 de ciclohexano C se logró usando una condensación Dieckman de lactona 23 con diisopropilamida de litio como base a -78ºC. La descarboxilación de 24 requirió la protección del grupo hidroxilo como el 2-metoxi-2-propil (MOP) éter ( 25 ). Con el grupo protector en su lugar, se efectuó la descarboxilación con tiofenolato de potasio en dimetilformamida para dar hidroxicetona 26 protegida . En los dos pasos siguientes, el grupo protector MOP se eliminó en condiciones ácidas y el alcohol 27 se volvió a proteger como el benciloximetiléter 28 más robusto . La cetona se convirtió en el trimetilsilil enol éter 29 , que posteriormente se oxidó en una oxidación de Rubottom usando ácido m- cloroperbezoico para dar la aciloína 30 protegida con trimetilsililo . En esta etapa, el átomo de carbono final que faltaba en la estructura del anillo de Taxol se introdujo en una reacción de Grignard de la cetona 30 usando un exceso de 10 veces de bromuro de metilmagnesio para dar el alcohol terciario 31 . El tratamiento de este alcohol terciario con el reactivo de Burgess ( 32 ) dio alqueno exocíclico 33 .
Síntesis de anillo D y elaboración de anillo AB
En esta sección de la síntesis de Holton Taxol ( esquema 4 ), el anillo D de oxetano se completó y el anillo B se funcionalizó con los sustituyentes correctos. El alcohol alílico 34 , obtenido de la desprotección del silil enol éter 33 con ácido fluorhídrico , se oxidó con tetróxido de osmio en piridina para dar el triol 35 . Después de la protección del grupo hidroxilo primario, el grupo hidroxilo secundario en 36 se convirtió en un buen grupo saliente usando cloruro de p-toluenosulfonilo . La desprotección posterior del éter de trimetilsililo 37 dio tosilato 38 , que experimentó ciclación para dar oxetano 39 por desplazamiento nucleófilo del tosilato que se produjo con inversión de configuración . El alcohol terciario no protegido restante se aciló y el grupo trietilsililo se eliminó para dar el alcohol alílico 41 . El éster de carbonato se escindió por reacción con fenil-litio en tetrahidrofurano a -78ºC para dar el alcohol 42 . El alcohol secundario no protegido se oxidó a la cetona 43 usando perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) . Esta cetona se desprotonó con terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano a baja temperatura y se oxidó adicionalmente por reacción con anhídrido benceneselenínico para dar α-hidroxicetona 44 . El tratamiento adicional de 44 con terc-butóxido de potasio proporcionó α-hidroxicetona 45 a través de un reordenamiento de Lobry-de Bruyn-van Ekenstein . El sustrato 45 se aciló posteriormente para dar α-acetoxicetona 46 .
Adición de cola
En las etapas finales de la síntesis ( Esquema 5 ), el grupo hidroxilo en 46 se desprotegió para dar el alcohol 47 . La reacción del alcóxido de litio de 47 con la lactama 48 de Ojima agrega la cola en 49 . La desprotección del éter trietilsilílico con ácido fluorhídrico y la eliminación del grupo BOM en condiciones reductoras dio (-) - Taxol 51 en 46 pasos.
Síntesis de precursores
Se podía acceder al óxido de pachouleno ( 1 ) desde el terpeno pachulol ( 52 ) a través de una serie de reordenamientos de carbocatión catalizados por ácido procedidos por una eliminación siguiendo la regla de Zaitzev para dar patuleno ( 53 ). La fuerza impulsora para la reordenación es el alivio de la tensión del anillo . La epoxidación de 53 con ácido peracético dio el óxido de pachulén 1 .
Protección de grupos
BOM (benciloximetilo)
Reactivos de protección: Cloruro de benciloximetilo, N, N-diisopropiletanamina, yoduro de tetrabutilamonio, en diclorometano a reflujo, 32 h.
Reactivos de desprotección: H 2 , Pd / C
El alcohol 27 (esquema 3) se protegió como el éter de BOM, un grupo protector más robusto que el MOP (ver más abajo).
Carbonato (asimétrico)
Reactivos de protección: fosgeno , piridina, etanol en diclorometano, -23 a -10 ° C.
Reactivos de desprotección: bis (2-metoxietoxi) aluminiohidruro de sodio ( Red-Al )
El alcohol secundario en el producto 4-pentenal de la reacción aldólica, 9 , se protegió como un éster de carbonato asimétrico. Este grupo se eliminó junto con la reducción con Red-Al de la cetona 12 (Esquema 2).
Carbonato (cíclico) [1]
Reactivo de protección: Fosgeno , piridina, diclorometano, -78 ° C a temperatura ambiente, 1 h.
Reactivos de desprotección: desprotegido mediante transposición de Chan (tratamiento con tetrametilpiperidida de litio).
El éster de carbonato cíclico se eliminó como resultado de la transposición de Chan en 15 , que creó un enlace carbono-carbono que era parte de la estructura de Taxol (Esquema 2).
Carbonato (cíclico) [2]
Reactivo de protección: fosgeno , piridina, -78 a -23 ° C, 0,5 h
Reactivos de desprotección: Fenillitio en tetrahidrofurano a -78 ° C.
El diol 19 (esquema 3) se protegió como un éster de carbonato cíclico. Este éster de carbonato se escindió con fenil-litio en tetrahidrofurano a -78ºC para dar hidroxibenzoato 42 (Esquema 4).
MOP (2-metoxi-2-propilo)
Reactivos de protección: ácido p-toluenosulfónico y 2-metoxipropeno
Reactivos de desprotección: fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol eq., THF, -1 ° C, 6 h)
El grupo hidroxilo del hidroxiéster 24 (Esquema 3) se protegió como un éter MOP para descarboxilar el grupo β-cetoéster.
TBS (terc-butildimetilsililo)
Reactivos de protección: butillitio , tetrahidrofurano , cloruro de terc-butildimetilsililo
Reactivos de desprotección: difluorotrimetilsilicato de tris (dimetilamino) sulfonio (TASF)
Después de la fragmentación de Grob (esquema 1), el alcohol 6 resultante se protegió como un éter 7 de TBS , que se mantuvo en su lugar hasta la adición final de la cola (esquema 5).
TES (trietilsililo) [1]
Reactivos de protección: cloruro de trietilsililo, 4- (dimetilamino) piridina, piridina
Reactivos de desprotección: complejo de fluoruro de hidrógeno / piridina en acetonitrilo
El grupo hidroxilo secundario en el diol 4 (esquema 1) se protegió como un éter TES para evitar su participación en la fragmentación de Grob. El TES se escindió en 37 (esquema 4) y se devolvió al alcohol.
TES (trietilsililo) [2]
Reactivos de protección: Ver lactama de Ojima
Reactivos de desprotección: fluoruro de hidrógeno, piridina , acetonitrilo , 0 ° C, 1 h
El alcohol secundario de 48 (esquema 5) necesitaba protegerse hasta que se completaba la adición de la cola al grupo hidroxilo secundario en el anillo A.
TMS (trimetilsililo) [1]
Reactivos de protección: diisopropilamida de litio , cloruro de trimetilsililo
Reactivos de desprotección: ácido fluorhídrico , piridina , acetonitrilo .
La cetona 25 (Esquema 3) se protegió como el enol éter TMS y posteriormente se oxidó con ácido M-cloroperoxibenzoico. En el proceso, el grupo TMS migró al grupo 2-hidroxilo.
TMS (trimetilsililo) [2]
Reactivos de protección: cloruro de trimetilsililo
Reactivos de desprotección: ácido fluorhídrico , piridina , acetonitrilo
El grupo hidroxilo primario en el triol 35 (Esquema 4) se protegió como un éter TMS permitiendo la activación del grupo hidroxilo secundario como un grupo saliente tosilato.
Ver también
- Síntesis total de paclitaxel
- Síntesis total de Danishefsky Taxol
- Síntesis total de Kuwajima Taxol
- Síntesis total de Mukaiyama Taxol
- Síntesis total de Nicolaou Taxol
- Síntesis total de Wender Taxol