Hemolisina - Hemolysin
| Toxina leucocidina / hemolisina | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Leucocidina | ||||||||
| Pfam | PF07968 | ||||||||
| Clan pfam | CL0636 | ||||||||
| InterPro | IPR036435 | ||||||||
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Las hemolisinas o hemolisinas son lípidos y proteínas que provocan la lisis de los glóbulos rojos al alterar la membrana celular . Aunque la actividad lítica de algunas hemolisinas derivadas de microbios en los glóbulos rojos puede ser de gran importancia para la adquisición de nutrientes, muchas hemolisinas producidas por patógenos no causan una destrucción significativa de los glóbulos rojos durante la infección. Sin embargo, las hemolisinas a menudo son capaces de lisar los glóbulos rojos in vitro .
Si bien la mayoría de las hemolisinas son compuestos proteicos, algunas son biosurfactantes lipídicos .
Propiedades
Muchas bacterias producen hemolisinas que pueden detectarse en el laboratorio. Ahora se cree que muchos hongos clínicamente relevantes también producen hemolisinas. Las hemolisinas se pueden identificar por su capacidad para lisar los glóbulos rojos in vitro .
Los eritrocitos no solo se ven afectados por las hemolisinas, sino que también hay algunos efectos entre otros glóbulos, como los leucocitos (glóbulos blancos). La hemolisina de Escherichia coli es potencialmente citotóxica para los monocitos, linfocitos y macrófagos , lo que los lleva a la autólisis y la muerte.
La visualización de la hemólisis (Reino Unido: hemólisis) de los glóbulos rojos en placas de agar facilita la categorización de Streptococcus .
Mecanismo
Una forma en que la hemolisina lisa los eritrocitos es formando poros en las bicapas de fosfolípidos . Otras hemolisinas lisan los eritrocitos hidrolizando los fosfolípidos en la bicapa.
Formación de poros
Muchas hemolisinas son toxinas formadoras de poros (PFT), que pueden causar la lisis de eritrocitos , leucocitos y plaquetas al producir poros en la membrana citoplasmática .
La hemolisina normalmente es secretada por las bacterias de forma soluble en agua. Estos monómeros se difunden a las células objetivo y se unen a ellas mediante receptores específicos . Una vez hecho esto, se oligomerizan, creando complejos heptámeros en forma de anillo .
Las hemolisinas pueden ser secretadas por muchos tipos diferentes de bacterias como Staphylococcus aureus , Escherichia coli o Vibrio parahemolyticus, entre otros patógenos. Podemos echar un vistazo a la bacteria Staphylococcus aureus como un ejemplo específico de producción de hemolisina formadora de poros. Staphylococcus aureus es un patógeno que causa muchas enfermedades infecciosas como neumonía y sepsis . Produce un complejo en forma de anillo llamado poro de alfa-hemolisina estafilocócica. En la naturaleza, Staphylococcus aureus secreta monómeros de alfa-hemolisina que se unen a la membrana externa de las células susceptibles. Al unirse, los monómeros se oligomerizan para formar un canal transmembrana lleno de agua que facilita la permeación incontrolada de agua , iones y pequeñas moléculas orgánicas . La descarga rápida de moléculas vitales como el ATP , la disipación del potencial de membrana y los gradientes iónicos y la inflamación osmótica irreversible que conduce a la ruptura de la pared celular (lisis) pueden causar la muerte de la célula huésped.
Este poro consta de siete subunidades de alfa-hemolisina, que representan el principal agente citotóxico liberado por este tipo de bacteria. Estas subunidades se unen a las células diana de la manera descrita anteriormente y extienden la bicapa lipídica, formando las estructuras de los poros. Estos poros de la membrana celular acabarán finalmente provocando la muerte celular, ya que permite el intercambio de iones monovalentes que provocarían la fragmentación del ADN.
Enzimático
Algunas hemolisinas dañan la membrana de los eritrocitos al escindir los fosfolípidos de la membrana.
Staphylococcus aureus hemolisinas
α-hemolisina
Secretada por Staphylococcus aureus , esta toxina se une a la membrana externa, con la posterior oligomerización de los monómeros de la toxina para formar canales llenos de agua. Estos son responsables de los fenómenos osmóticos, la despolarización celular y la pérdida de moléculas vitales (v.gr. ATP), lo que conduce a la muerte celular.
β-hemolisina
La β-hemolisina (hlb; Q2FWP1 ) es una toxina de fosfolipasa C secretada por S. aureus . Al investigar los eritrocitos de oveja, se descubrió que su mecanismo tóxico es la hidrólisis de un lípido de membrana específico, la esfingomielina , que representa el 50% de la membrana celular. Esta degradación fue seguida por un aumento notable de fosforil-colina debido a la liberación de fósforo orgánico de la esfingomielina y finalmente causó la lisis celular.
γ-hemolisina
Las γ-hemolisinas son toxinas formadoras de poros de la misma familia que la α-hemolisina. Son únicos porque vienen en dos componentes y, por lo tanto, se denominan toxinas de dos componentes ( InterPro : IPR003963 ). En comparación con la beta-hemolisina, tiene una mayor afinidad por las fosfocolinas con cadenas de acilo saturadas cortas, especialmente si tienen una forma cónica, mientras que los lípidos cilíndricos (p. Ej., Esfingomielina) dificultan su actividad. El proceso lítico, que se observa con mayor frecuencia en los leucocitos, es causado por la formación de poros inducida por un octámero oligomerizado que se organiza en una estructura de anillo. Una vez que se forma el preporo, sobreviene uno más estable, llamado barril β. En esta parte final, el octámero se une a la fosfatidilcolina .
Estructura
La estructura de varias hemolisinas se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X en las conformaciones solubles y formadoras de poros. Por ejemplo, la α-hemolisina de Staphylococcus aureus forma un barril β homoheptamérico en las membranas biológicas. La citolisina de Vibrio cholerae también forma un poro heptamérico, sin embargo, la γ-hemolisina de Staphylococcus aureus forma un poro octamérico .
El heptámero de α-hemolisina de Staphylococcus aureus tiene forma de hongo y mide hasta 100 Å de diámetro y 100 Å de altura. Un canal accesible al solvente que atraviesa la membrana corre a lo largo del eje séptuple y varía de 14 Å a 46 Å de diámetro. En el exterior del cilindro β antiparalelo de 14 hebras hay una correa hidrófoba de aproximadamente 30 Å de ancho que proporciona una superficie complementaria a la porción no polar de la bicapa lipídica. Las interfaces se componen de enlaces salinos y enlaces de hidrógeno , así como interacciones hidrófobas , y estos contactos proporcionan una estabilidad molecular para el heptámero en soluciones SDS incluso hasta 65 ° C.
Papel durante la infección
Se cree que las hemolisinas son responsables de muchos eventos en las células huésped. Por ejemplo, el hierro puede ser un factor limitante en el crecimiento de diversas bacterias patógenas. Dado que el hierro libre puede generar radicales libres dañinos , el hierro libre generalmente se mantiene en concentraciones bajas dentro del cuerpo. Los glóbulos rojos son ricos en hemo que contiene hierro . La lisis de estas células libera hemo al entorno, lo que permite que las bacterias absorban el hierro libre. Pero la hemolisina está relacionada con las bacterias no solo de esta manera, sino también de algunas otras.
Como se mencionó anteriormente, la hemolisina es un factor de virulencia potencial producido por microorganismos , que puede poner en riesgo la salud de un ser humano. A pesar de provocar algunas patologías graves , muchos casos de hemólisis no suponen un peligro para la salud. Pero el hecho de que las hemolisinas (producidas por microorganismos patógenos durante las infecciones) se combinen con otros factores de virulencia puede amenazar la vida de un ser humano en mayor medida.
La principal consecuencia de la hemólisis es la anemia hemolítica , condición que implica la destrucción de los eritrocitos y su posterior eliminación del torrente sanguíneo , antes de lo esperado en una situación normal. Como la médula ósea no puede producir eritrocitos lo suficientemente rápido como para satisfacer las necesidades del cuerpo, el oxígeno no llega a los tejidos corporales de manera adecuada. Como consecuencia, pueden aparecer algunos síntomas, como fatiga , dolor , arritmias , agrandamiento del corazón o incluso insuficiencia cardíaca, entre otros.
Dependiendo del tipo de hemolisina y del microorganismo que la produce, la manifestación de síntomas y enfermedades puede diferir de un caso a otro:
- La alfa-hemolisina de E. coli uropatógena produce infecciones extraintestinales y puede causar cistitis , pielonefritis y sepsis . La alfa-hemolisina de Staphylococcus aureus puede causar enfermedades graves, como neumonía.
- La aerolisina de Aeromonas sobria infecta el tracto intestinal, pero también puede causar sepsis y meningitis .
- La listeriolisina de Listeria monocytogenes (una bacteria intracelular facultativa que prospera dentro de las células huésped, principalmente macrófagos y monocitos) provoca la degradación de las membranas de los fagosomas , pero no son un peligro potencial para la membrana plasmática de la célula.
Tanto la aerolisina como la alfa-hemolisina son sintetizadas por bacterias extracelulares, que infectan superficies tisulares específicas.
Las hemolisinas han demostrado ser un factor dañino para los órganos vitales, a través de la actividad de Staphylococcus aureus . S. aureus es un patógeno peligroso que puede llevar a las células a infecciones necrotizantes generalmente reconocidas por una respuesta inflamatoria masiva que conduce a daño tisular o incluso destrucción tisular. Hay un claro ejemplo de ello: la neumonía producida por S. aureus . En este caso, se ha demostrado que la alfa-hemolisina participa en la inducción de necrosis lesión pulmonar mediante el uso de la NLRP3 inflamasoma , que es responsable de los procesos inflamatorios y de pyroptosis . La neumonía causada por S. aureus es una enfermedad común en algunas áreas, razón por la cual los numerosos estudios en el campo de la inmunología destinados a desarrollar nuevos fármacos para curar o prevenir fácilmente este tipo de neumonía. Por el momento, apiegnin y beta- ciclodextrina se cree que aliviar S.aureus neumonía, mientras que los anticuerpos se cree de anticuerpos anti alfa-hemlysin para dar protección.
Otros hallazgos muestran que el principal factor de virulencia de S. aureus , la toxina α-hemolisina (Hla) formadora de poros, es el factor secretado responsable de la activación de una vía autofágica alternativa . Se ha demostrado que esta respuesta autofágica se inhibe elevando artificialmente los niveles intracelulares de AMPc . Este proceso también está mediado por los factores de intercambio RAPGEF3 y RAP2B .
Otro punto interesante es que el pretratamiento de leucocitos con dosis de alfa-hemolisina a las que sobrevivieron casi el 80% de las células disminuyó la capacidad de las células para fagocitar bacterias y partículas y para someterse a quimiotaxis . La activación prematura de leucocitos y la inhibición de la fagocitosis y quimiotaxis por la alfa-hemolisina, si ocurren in vivo , mejorarían en gran medida la supervivencia de un ataque de E. coli .
Algunas hemolisinas, como la listeriolisina O , permiten a las bacterias evadir el sistema inmunológico escapando de los fagosomas . Las hemolisinas también pueden mediar en el escape bacteriano de las células huésped.
Regulación de la expresión génica
La regulación de la expresión génica de las hemolisinas (como la estreptolisina S) es un sistema reprimido en presencia de hierro. Esto asegura que la hemolisina se produzca solo cuando sea necesaria. La regulación de la producción de hemolisina en S. aureus (expresión de hemolisina) ahora es posible debido a mutaciones in vitro que están relacionadas con serina / treonina quinasa y fosfatasa .
Tratamiento
Dado que las hemolisinas son producidas por organismos patógenos, el tratamiento principal es la ingesta de antibióticos específicos del patógeno que ha causado la infección. Además, algunas hemolisinas pueden ser neutralizadas por la acción de los anticuerpos anti-hemolisina , evitando un efecto de hemólisis más prolongado y peligroso dentro del cuerpo.
Cuando las células sanguíneas se destruyen demasiado rápido, se pueden administrar suplementos adicionales de ácido fólico y hierro o, en caso de emergencia, una transfusión de sangre. En casos raros, se debe extirpar el bazo porque filtra la sangre y elimina del torrente sanguíneo las células muertas o dañadas, empeorando la falta de eritrocitos.
Aplicaciones
Medicamento
La hemolisina directa termoestable (TDH; InterPro : IPR005015 ) producida por Vibrio parahaemolyticus se está estudiando ahora en el campo de la oncología . Regula la proliferación celular en las células del carcinoma de colon . TDH induce el influjo de Ca2 + desde un entorno extracelular acompañado de fosforilación de la proteína quinasa C. La proteína quinasa C activada inhibe la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el objetivo racional de la terapia contra el cáncer colorrectal.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- Hemolisinas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .