Subunidad beta de hemoglobina - Hemoglobin subunit beta
La subunidad beta de la hemoglobina ( beta globina , beta-globina , hemoglobina beta , hemoglobina beta ) es una proteína de globina , codificada por el gen HBB , que junto con la alfa globina ( HBA ), constituye la forma más común de hemoglobina en humanos adultos. , hemoglobina A (HbA). Tiene 147 aminoácidos de longitud y un peso molecular de 15.867 Da . La HbA humana adulta normal es un heterotetrámero que consta de dos cadenas alfa y dos cadenas beta.
HBB está codificado por el gen HBB en el cromosoma 11 humano . Las mutaciones en el gen producen varias variantes de las proteínas que están implicadas con trastornos genéticos como la anemia de células falciformes y la beta talasemia , así como rasgos beneficiosos como la resistencia genética a la malaria .
Locus de genes
La proteína HBB es producida por el gen HBB que se encuentra en el locus multigénico del locus de la β-globina en el cromosoma 11 , específicamente en la posición del brazo corto 15.4. La expresión de la beta globina y las globinas vecinas en el locus de la β-globina está controlada por la región de control de locus único (LCR), el elemento regulador más importante en el locus ubicado aguas arriba de los genes de la globina. La variante alélica normal tiene una longitud de 1600 pares de bases (pb) y contiene tres exones . El orden de los genes en el grupo de beta-globina es 5 '- épsilon - gamma-G - gamma-A - delta - beta - 3'.
Interacciones
El HBB interactúa con la hemoglobina alfa 1 (HBA1) para formar la hemoglobina A, la principal hemoglobina en los seres humanos adultos. La interacción es doble. Primero, un HBB y un HBA1 se combinan, de forma no covalente, para formar un dímero. En segundo lugar, dos dímeros se combinan para formar el tetrámero de cuatro cadenas y éste se convierte en la hemolglobina funcional.
Trastornos genéticos asociados
Beta talasemia
La beta talasemia es una mutación genética hereditaria en uno (beta talasemia menor) o en ambos (beta talasemia mayor) de los alelos de beta globina en el cromosoma 11. Los alelos mutantes se subdividen en dos grupos: β0, en el que no se produce β-globina funcional y β +, en los que se produce una pequeña cantidad de proteína β-globina normal. La beta talasemia menor ocurre cuando un individuo hereda un alelo Beta normal y un alelo Beta anormal (ya sea β0 o β +). La beta talasemia menor da como resultado una anemia microcítica leve que a menudo es asintomática o puede causar fatiga o piel pálida. La beta talasemia mayor ocurre cuando una persona hereda dos alelos anormales. Puede ser dos alelos β +, dos alelos β0 o uno de cada uno. La beta talasemia mayor es una afección médica grave. Se observa una anemia grave a partir de los 6 meses de edad. Sin tratamiento médico, la muerte suele ocurrir antes de los 12 años. La beta talasemia mayor puede tratarse mediante transfusiones de sangre de por vida o trasplante de médula ósea .
Según un estudio reciente, la mutación de ganancia parada Gln40stop en HBB gen es una causa común de autosómica recesiva beta-talasemia en la gente de Cerdeña (casi exclusiva en Cerdeña). Los portadores de esta mutación muestran un recuento mejorado de glóbulos rojos. Como curiosidad, la misma mutación también se asoció a una disminución de los niveles séricos de LDL en los portadores, por lo que los autores sugieren que se debe a la necesidad del colesterol para regenerar las membranas celulares.
Enfermedad de célula falciforme
Se han descubierto más de mil variantes de HBB de origen natural . La más común es la HbS, que causa la anemia de células falciformes . La HbS es producida por una mutación puntual en HBB en la que el codón GAG es reemplazado por GTG. Esto da como resultado la sustitución del aminoácido hidrófilo ácido glutámico por el aminoácido hidrófobo valina en la sexta posición (β6Glu → Val). Esta sustitución crea una mancha hidrofóbica en el exterior de la proteína que se adhiere a la región hidrofóbica de la cadena beta de una molécula de hemoglobina adyacente. Esto provoca además la aglutinación de las moléculas de HbS en fibras rígidas, lo que provoca la "formación de hoz" de todos los glóbulos rojos en la condición homocigótica ( HbS / HbS ). El alelo homocigoto se ha convertido en uno de los factores genéticos más letales, mientras que las personas heterocigotas para el alelo mutante ( HbS / HbA ) son resistentes a la malaria y desarrollan efectos mínimos de la anemia.
Hemoglobina C
La anemia de células falciformes está estrechamente relacionada con otra hemoglobina mutante llamada hemoglobina C (HbC), porque pueden heredarse juntas. La mutación de HbC está en la misma posición en HbS, pero el ácido glutámico es reemplazado por lisina (β6Glu → Lys). La mutación es particularmente frecuente en las poblaciones de África occidental. La HbC proporciona una protección casi completa contra Plasmodium falciparum en individuos homocigotos (CC) y una protección intermedia en individuos heterocigotos (AC). Esto indica que la HbC tiene una influencia más fuerte que la HbS y se prevé que reemplace a la HbS en las regiones donde la malaria es endémica.
Hemoglobina E
Otra mutación puntual en HBB, en la que el ácido glutámico se reemplaza con lisina en la posición 26 (β26Glu → Lys), conduce a la formación de hemoglobina E (HbE). La HbE tiene una asociación de globina α y β muy inestable. Aunque la proteína inestable en sí tiene un efecto leve, heredado con HbS y rasgos de talasemia, se convierte en una forma potencialmente mortal de β-talasemia. La mutación es de origen relativamente reciente, lo que sugiere que fue el resultado de la presión selectiva contra el paludismo grave por P. falciparum, ya que el alelo heterocigoto previene el desarrollo del paludismo.
Evolución humana
La malaria debida a Plasmodium falciparum es un factor selectivo importante en la evolución humana . Ha influido en las mutaciones en HBB en diversos grados, lo que ha dado lugar a la existencia de numerosas variantes de HBB. Algunas de estas mutaciones no son directamente letales y, en cambio, confieren resistencia a la malaria, particularmente en África, donde la malaria es una epidemia. Las personas de ascendencia africana han evolucionado para tener tasas más altas de HBB mutante porque los individuos heterocigotos tienen un glóbulo rojo deformado que previene los ataques de los parásitos de la malaria. Por tanto, los mutantes de HBB son las fuentes de selección positiva en estas regiones y son importantes para su supervivencia a largo plazo. Estos marcadores de selección son importantes para rastrear la ascendencia humana y la diversificación de África .
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Higgs DR, Vickers MA, Wilkie AO, Pretorius IM, Jarman AP, Weatherall DJ (1989). "Una revisión de la genética molecular del grupo de genes de la alfa-globina humana" . Sangre . 73 (5): 1081-104. doi : 10.1182 / sangre.V73.5.1081.1081 . PMID 2649166 .
- Giardina B, Messana I, Scatena R, Castagnola M (1995). "Las múltiples funciones de la hemoglobina". Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol . 30 (3): 165–96. doi : 10.3109 / 10409239509085142 . PMID 7555018 .
- Salzano AM, Carbone V, Pagano L, Buffardi S, De RC, Pucci P (2002). "Hb Vila Real [beta36 (C2) Pro -> His] en Italia: caracterización de la sustitución de aminoácidos y la mutación del ADN". La hemoglobina . 26 (1): 21–31. doi : 10.1081 / HEM-120002937 . PMID 11939509 . S2CID 40757080 .
- Frischknecht H, Dutly F (2007). "Una duplicación / inserción de 65 pb en el exón II del gen de la beta globina que provoca la beta0-talasemia" . Haematologica . 92 (3): 423–4. doi : 10,3324 / haematol.10785 . PMID 17339197 .
enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P68871 (subunidad beta de hemoglobina humana) en PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en la PDB para UniProt : P02088 (subunidad beta-1 de hemoglobina de ratón) en PDBe-KB .