Receptor de histamina H 4 -Histamine H4 receptor
La histamina H 4 receptor , al igual que los otros tres receptores de histamina , es un miembro de la receptor acoplado a proteína G de la superfamilia que en los humanos está codificada por el HRH4 gen .
Descubrimiento
A diferencia de los receptores de histamina descubiertos anteriormente, el H 4 se encontró en 2000 mediante una búsqueda en la base de datos del ADN genómico humano.
Distribución de tejidos
El H 4 se expresa en gran medida en la médula ósea y los glóbulos blancos y regula la liberación de neutrófilos de la médula ósea y la infiltración posterior en el modelo de ratón con pleuresía inducida por zimosano . También se encontró que H4R exhibe un patrón de expresión uniforme en el epitelio oral humano.
Función
Se ha demostrado que el receptor de histamina H4 interviene en la mediación del cambio de forma de los eosinófilos y la quimiotaxis de los mastocitos . Esto ocurre a través de la subunidad βγ que actúa en la fosfolipasa C para provocar la polimerización de actina y, finalmente, la quimiotaxis.
Estructura
La estructura 3D del receptor H4 aún no se ha resuelto debido a las dificultades de cristalización de GPCR. Se han realizado algunos intentos para desarrollar modelos estructurales del receptor H 4 para diferentes propósitos. El primer modelo de receptor H 4 se construyó mediante un modelo de homología basado en la estructura cristalina de la rodopsina bovina. Este modelo se utilizó para la interpretación de los datos de mutagénesis dirigida al sitio, que revelaron la importancia crucial de los residuos Asp94 (3.32) y Glu182 (5.46) en la unión del ligando y la activación del receptor.
Un segundo modelo estructural basado en rodopsina del receptor H 4 se utilizó con éxito para la identificación de nuevos ligandos H 4 .
Los avances recientes en la cristalización de GPCR, en particular la determinación del receptor H 1 de histamina humano en un complejo con doxepina, probablemente aumentarán la calidad de los nuevos modelos de receptores H 4 estructurales .
Ligandos
Agonistas
- 4-metilhistamina
- VUF-8430 (éster del ácido 2 - [(aminoiminometil) amino] etilcarbamimidotioico)
- OUP-16
- Clozapina
- JNJ 28610244
Antagonistas
- Toreforante (JNJ 38518168)
- Tioperamida (también un antagonista selectivo de H3)
- JNJ 7777120 (descatalogado)
- JNJ 39758979 (descatalogado)
- ZPL389
- VUF-6002 (1 - [(5-Cloro-1H-bencimidazol-2-il) carbonil] -4-metilpiperazina)
- A987306
- A943931
- Pimozida
Potencial terapéutico
Al inhibir el receptor H 4 , se pueden tratar el asma y la alergia .
El antagonista altamente selectivo de la histamina H 4 VUF-6002 es activo por vía oral e inhibe la actividad tanto de los mastocitos como de los eosinófilos in vivo , y tiene efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos .
Referencias
enlaces externos
- HRH4 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .