Péptido similar al glucagón-1 - Glucagon-like peptide-1

GLP-1 y diabetes

El péptido similar al glucagón-1 ( GLP-1 ) es una hormona peptídica de 30 o 31 aminoácidos de longitud que se deriva del procesamiento postraduccional específico del tejido del péptido proglucagón . Es producida y secretada por células L enteroendocrinas intestinales y ciertas neuronas dentro del núcleo del tracto solitario en el tronco encefálico tras el consumo de alimentos. El producto inicial GLP-1 (1-37) es susceptible de amidación y escisión proteolítica que da lugar a las dos formas biológicamente activas truncadas y equipotentes, GLP-1 (7-36) amida y GLP-1 (7-37). El GLP-1 activo compone dos hélices α de las posiciones de aminoácidos 13-20 y 24-35 separadas por una región enlazadora.

Junto con el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), GLP-1 es una incretina ; por lo tanto, tiene la capacidad de disminuir los niveles de azúcar en sangre de una manera dependiente de la glucosa al mejorar la secreción de insulina . Además de los efectos insulinotrópicos, el GLP-1 se ha asociado con numerosos efectos reguladores y protectores. A diferencia de GIP, la acción del GLP-1 se conserva en pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, se ha dirigido una investigación farmacéutica sustancial hacia el desarrollo de un tratamiento basado en GLP-1.

El GLP-1 endógeno se degrada rápidamente principalmente por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), así como por la endopeptidasa neutra 24.11 (NEP 24.11) y el aclaramiento renal , lo que da como resultado una vida media de aproximadamente 2 minutos. En consecuencia, solo 10 a 15% del GLP-1 llega intacto a la circulación, lo que lleva a concentraciones plasmáticas en ayunas de solo 0 a 15 pmol / L. Para superar esto, se han desarrollado agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de DPP-4 para aumentar la actividad de GLP-1. A diferencia de los agentes de tratamiento comunes como la insulina y la sulfonilurea , el tratamiento basado en GLP-1 se ha asociado con la pérdida de peso y un menor riesgo de hipoglucemia , dos consideraciones importantes para los pacientes con diabetes tipo 2.

La expresion genica

El gen del proglucagón se expresa en varios órganos, incluido el páncreas ( células α de los islotes de Langerhans ), el intestino (células L enteroendocrinas intestinales) y el cerebro ( tallo cerebral caudal e hipotálamo ). La expresión del gen del proglucagón pancreático se promueve con el ayuno y la inducción de hipoglucemia y se inhibe por la insulina. Por el contrario, la expresión del gen del proglucagón intestinal se reduce durante el ayuno y se estimula con el consumo de alimentos. En los mamíferos, la transcripción da lugar a ARNm idéntico en los tres tipos de células, que se traduce además en el precursor de 180 aminoácidos llamado proglucagón . Sin embargo, como resultado de los mecanismos de procesamiento postraduccional específicos del tejido, se producen diferentes péptidos en las diferentes células.

En el páncreas ( células α de los islotes de Langerhans ), el proglucagón es escindido por la prohormona convertasa (PC) 2 produciendo péptido pancreático relacionado con glicentina (GRPP), glucagón , péptido interviniente-1 (IP-1) y fragmento principal de proglucagón ( MPGF).

En el intestino y el cerebro, el proglucagón es catalizado por PC 1/3 dando lugar a glicentina, que puede ser procesada posteriormente a GRPP y oxintomodulina , GLP-1, péptido-2 interviniente (IP-2) y péptido-2 similar al glucagón ( GLP-2 ). Inicialmente, se pensaba que el GLP-1 correspondía al proglucagón (72-108) adecuado con el N-terminal del MGPF, pero los experimentos de secuenciación del GLP-1 endógeno revelaron una estructura correspondiente al proglucagón (78-107) de la cual se obtuvieron dos descubrimientos fundar. En primer lugar, se encontró que el GLP-1 de longitud completa (1-37) estaba catalizado por la endopeptidasa al GLP-1 biológicamente activo (7-37). En segundo lugar, se descubrió que la glicina correspondiente al proglucagón (108) sirve como sustrato para la amidación de la arginina C-terminal, lo que da como resultado la amida GLP-1 (7-36) igualmente potente. En los seres humanos, casi todo el GLP-1 secretado (> 80%) está amidado, mientras que una parte considerable sigue siendo GLP-1 (7-37) en otras especies.

Secreción

El GLP-1 se empaqueta en gránulos secretores y se secreta en el sistema portal hepático por las células L intestinales ubicadas principalmente en el íleon distal y el colon, pero también se encuentran en el yeyuno y el duodeno . Las células L son células epiteliales triangulares de tipo abierto que están directamente en contacto con la luz y el tejido neurovascular y, en consecuencia, son estimuladas por diversos factores nutritivos , neurales y endocrinos .

El GLP-1 se libera en un patrón bifásico con una fase temprana después de 10 a 15 minutos, seguida de una segunda fase más larga después de 30 a 60 minutos después de la ingestión de la comida. Como la mayoría de las células L se encuentran en el íleon distal y el colon, la fase temprana probablemente se explica por la señalización neural, los péptidos intestinales o los neurotransmisores . Otra evidencia sugiere que la cantidad de células L localizadas en el yeyuno proximal es suficiente para explicar la secreción de la fase temprana a través del contacto directo con los nutrientes luminales. De manera menos controvertida, es probable que la segunda fase sea causada por la estimulación directa de las células L por los nutrientes digeridos . La tasa de vaciado gástrico es, por tanto, un aspecto importante a considerar, ya que regula la entrada de nutrientes al intestino delgado donde se produce la estimulación directa. Una de las acciones del GLP-1 es inhibir el vaciamiento gástrico , lo que ralentiza su propia secreción tras la activación posprandial .

La concentración plasmática en ayunas de GLP-1 biológicamente activo varía entre 0 y 15 pmol / L en humanos y aumenta de 2 a 3 veces con el consumo de alimentos dependiendo del tamaño de la comida y la composición de nutrientes. Los nutrientes individuales, como los ácidos grasos , los aminoácidos esenciales y la fibra dietética, también han demostrado estimular la secreción de GLP-1.

Los azúcares se han asociado con diversas vías de señalización , que inician la despolarización de la membrana de las células L provocando una concentración elevada de Ca 2+ citosólico que a su vez induce la secreción de GLP-1. Los ácidos grasos se han asociado con la movilización de las reservas de Ca 2+ intracelulares y, posteriormente, la liberación de Ca 2+ en el citosol . Los mecanismos de secreción de GLP-1 desencadenada por proteínas son menos claros, pero la proporción y composición de aminoácidos parecen importantes para el efecto estimulante.

Degradación

Una vez secretado, el GLP-1 es extremadamente susceptible a la actividad catalítica de la enzima proteolítica dipeptidil peptidasa-4 ( DPP-4 ). Específicamente, DPP-4 escinde el enlace peptídico entre Ala 8 -Glu 9 dando como resultado la abundante amida GLP-1 (9-36) que constituye el 60-80% del GLP-1 total en circulación. La DPP-4 se expresa ampliamente en múltiples tejidos y tipos de células y existe tanto en forma circulante anclada a la membrana como soluble. En particular, la DPP-4 se expresa en la superficie de las células endoteliales , incluidas las ubicadas directamente adyacentes a los sitios de secreción de GLP-1. En consecuencia, se estima que menos del 25% del GLP-1 secretado deja el intestino intacto. Además, presumiblemente debido a la alta concentración de DPP-4 que se encuentra en los hepatocitos , 40 a 50% del GLP-1 activo restante se degrada a través del hígado . Por tanto, debido a la actividad de la DPP-4, sólo el 10-15% del GLP-1 secretado llega intacto a la circulación.

La endopeptidasa neutra 24.11 (NEP 24.11) es una metalopeptidasa de zinc unida a la membrana que se expresa ampliamente en varios tejidos, pero que se encuentra en concentraciones particularmente altas en los riñones , que también se identifica como responsable de la rápida degradación del GLP-1. Escinde principalmente péptidos en el lado N-terminal de aminoácidos aromáticos o aminoácidos hidrófobos y se estima que contribuye hasta en un 50% a la degradación de GLP-1. Sin embargo, la actividad solo se hace evidente una vez que se ha evitado la degradación de DPP-4 , ya que la mayoría de GLP-1 que llega a los riñones ya ha sido procesada por DPP-4 . De manera similar, el aclaramiento renal parece más significativo para la eliminación del GLP-1 ya inactivado.

La vida media resultante del GLP-1 activo es de aproximadamente 2 minutos, lo que, sin embargo, es suficiente para activar los receptores de GLP-1.

Funciones fisiologicas

Funciones de GLP-1

El GLP-1 posee varias propiedades fisiológicas que lo convierten (y sus análogos funcionales ) en un tema de investigación intensiva como un tratamiento potencial de la diabetes mellitus , ya que estas acciones inducen mejoras a largo plazo junto con los efectos inmediatos. Aunque la secreción reducida de GLP-1 se ha asociado anteriormente con un efecto incretina atenuado en pacientes con diabetes tipo 2 , ahora se reconoce que la secreción de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 no difiere de los sujetos sanos.

El efecto más notable del GLP-1 es su capacidad para promover la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa. A medida que el GLP-1 se une a los receptores de GLP-1 expresados ​​en las células β pancreáticas, los receptores se unen a las subunidades de la proteína G y activan la adenilato ciclasa que aumenta la producción de AMPc a partir de ATP . Posteriormente, la activación de vías secundarias, incluidas PKA y Epac2 , altera la actividad del canal iónico y provoca niveles elevados de Ca 2+ citosólico que potencia la exocitosis de los gránulos que contienen insulina. Durante el proceso, la entrada de glucosa asegura suficiente ATP para mantener el efecto estimulante.

Además, el GLP-1 asegura que las reservas de insulina de las células β se repongan para evitar el agotamiento durante la secreción al promover la transcripción del gen de la insulina, la estabilidad del ARNm y la biosíntesis. El GLP-1 evidentemente también aumenta la masa de células β al promover la proliferación y la neogénesis mientras inhibe la apoptosis . Dado que tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2 están asociadas con la reducción de las células β funcionales, este efecto es muy interesante con respecto al tratamiento de la diabetes. Considerado casi tan importante como el efecto de mejorar la secreción de insulina, se ha demostrado que el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón a niveles de glucosa por encima de los niveles en ayunas. Críticamente, esto no afecta la respuesta del glucagón a la hipoglucemia, ya que este efecto también depende de la glucosa. Es de suponer que el efecto inhibidor está mediado indirectamente a través de la secreción de somatostatina , pero no se puede excluir por completo un efecto directo.

En el cerebro, la activación del receptor de GLP-1 se ha relacionado con efectos neurotróficos que incluyen neurogénesis y efectos neuroprotectores que incluyen reducción de la señalización necrótica y apoptótica, muerte celular y disfunciones. En el cerebro enfermo, el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 se asocia con la protección contra una variedad de modelos de enfermedades experimentales, como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , el accidente cerebrovascular, la lesión cerebral traumática y la esclerosis múltiple . De acuerdo con la expresión del receptor de GLP-1 en el tallo cerebral y el hipotálamo, se ha demostrado que el GLP-1 promueve la saciedad y, por lo tanto, reduce la ingesta de alimentos y agua. En consecuencia, los sujetos diabéticos tratados con agonistas del receptor de GLP-1 a menudo experimentan pérdida de peso en oposición al aumento de peso comúnmente inducido con otros agentes de tratamiento.

En el estómago, el GLP-1 inhibe el vaciado gástrico, la secreción de ácido y la motilidad, que colectivamente disminuyen el apetito. Al desacelerar el vaciado gástrico, el GLP-1 reduce la excursión de glucosa posprandial, que es otra propiedad atractiva con respecto al tratamiento de la diabetes. Sin embargo, estas actividades gastrointestinales también son la razón por la cual los sujetos tratados con agentes basados ​​en GLP-1 ocasionalmente experimentan náuseas .

El GLP-1 también ha mostrado signos de llevar a cabo efectos protectores y reguladores en muchos otros tejidos, incluidos el corazón, la lengua, el tejido adiposo, los músculos, los huesos, los riñones, el hígado y los pulmones.

Ver también

Referencias

enlaces externos


Asociación Estadounidense de Diabetes: enlace- http://diabetes.diabetesjournals.org/content/56/1/8.full