Gasotransmisor - Gasotransmitter

Los gasotransmisores son una clase de neurotransmisores. Las moléculas se distinguen de otras moléculas de señalización gaseosas endógenas bioactivas en función de la necesidad de cumplir con distintos criterios de caracterización. Actualmente, solo el óxido nítrico, el monóxido de carbono y el sulfuro de hidrógeno se aceptan como gasotransmisores.

El nombre gasotransmisor no pretende sugerir un estado físico gaseoso como burbujas de gas infinitesimalmente pequeñas; el estado físico es la disolución en fluidos corporales complejos y citosol . Estos gases particulares comparten muchas características comunes en su producción y función, pero llevan a cabo sus tareas de formas únicas que difieren de las moléculas de señalización clásicas.

Criterios

La terminología y los criterios de caracterización de “gasotransmisor” se introdujeron por primera vez en 2002. Para que una molécula de gas se clasifique como gasotransmisor, se deben cumplir todos los criterios siguientes.

1. Es una pequeña molécula de gas;
2. Es libremente permeable a las membranas. Como tal, sus efectos no dependen de los receptores de membrana afines. Puede tener efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos. En su modo de acción endocrino, por ejemplo, los gasotransmisores pueden ingresar al torrente sanguíneo; ser transportados a objetivos remotos por carroñeros y liberados allí, y modular las funciones de las células objetivo remotas;
3. Se genera de forma endógena y enzimática y se regula su producción;
4. Tiene funciones bien definidas y específicas a concentraciones fisiológicamente relevantes. Así, manipular los niveles endógenos de este gas provoca cambios fisiológicos específicos;
5. Las funciones de este gas endógeno pueden ser imitadas por su contraparte aplicada exógenamente;
6. Sus efectos celulares pueden o no estar mediados por segundos mensajeros, pero deben tener objetivos celulares y moleculares específicos.

Visión general

La actual "trinidad" de gasotransmisores, óxido nítrico, monóxido de carbono y sulfuro de hidrógeno, se ha descartado irónicamente como gases tóxicos inútiles a lo largo de la historia. Estas moléculas son un ejemplo clásico de hormesis dependiente de la dosis, de manera que la dosis baja es beneficiosa mientras que la ausencia o la dosis excesiva son tóxicas. Los efectos beneficiosos de estas moléculas endógenas han inspirado importantes esfuerzos de desarrollo de fármacos farmacéuticos para cada gas.

La tríada de gases tiene muchas características similares y participa en vías de señalización compartidas, aunque sus acciones pueden ser sinérgicas o como un regulador antagónico. El óxido nítrico y el sulfuro de hidrógeno son altamente reactivos con numerosos objetivos moleculares, mientras que el monóxido de carbono es relativamente estable y metabólicamente inerte, predominantemente limitado a interactuar con complejos de iones ferrosos dentro de organismos mamíferos. El alcance de las funciones biológicas es diferente a través de los reinos filogenéticos, sin embargo, ejemplificado por las importantes interacciones del monóxido de carbono con las enzimas monóxido de carbono deshidrogenasa de níquel o molibdeno .

Los gasotransmisores están bajo investigación en disciplinas como: biosensores , inmunología, neurociencia, gastroenterología y muchos otros campos para incluir iniciativas de desarrollo farmacéutico. Si bien la investigación biomédica ha recibido la mayor atención, los gasotransmisores están bajo investigación en todos los reinos biológicos.

Óxido nítrico

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1998 fue otorgado por el descubrimiento del óxido nítrico (NO) como molécula de señalización endógena. La investigación surgió en 1980 cuando el NO se conoció por primera vez como el " factor relajante derivado del endotelio " (EDRF). La identidad de EDRF como NO en realidad se reveló en 1986, lo que muchos consideran que marca el comienzo de la era moderna de la investigación de gasotransmisores.

En relación con el monóxido de carbono y el sulfuro de hidrógeno, el NO es excepcional debido al hecho de que es un gas radical. El NO es muy reactivo (tiene una vida útil de unos pocos segundos), pero se difunde libremente a través de las membranas. Estos atributos hacen que el NO sea ideal para una molécula de señalización transitoria paracrina (entre células adyacentes) y autocrina (dentro de una sola célula).

Es un bioproducto conocido en casi todos los tipos de organismos, desde bacterias hasta plantas, hongos y células animales. El NO se biosintetiza de forma endógena a partir de la L-arginina mediante varias enzimas de óxido nítrico sintasa (NOS) . La reducción de nitrato inorgánico también puede servir para producir NO. Independientemente de NOS, una vía alternativa denominada vía nitrato-nitrito-óxido nítrico, eleva el NO a través de la reducción secuencial del nitrato dietético derivado de alimentos de origen vegetal como: verduras de hoja verde, como espinacas y rúcula , y remolacha . Para que el cuerpo humano genere NO a través de la vía nitrato-nitrito-óxido nítrico, el microbioma oral reduce el nitrato a nitrito en la boca .

La producción de óxido nítrico es elevada en las poblaciones que viven en altitudes elevadas, lo que ayuda a estas personas a evitar la hipoxia al ayudar en la vasodilatación de la vasculatura pulmonar . El endotelio (revestimiento interno) de los vasos sanguíneos usa NO para indicar al músculo liso circundante que se relaje, lo que resulta en vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo. El NO contribuye a la homeostasis de los vasos al inhibir la contracción y el crecimiento del músculo liso vascular, la agregación plaquetaria y la adhesión de leucocitos al endotelio. Los seres humanos con aterosclerosis , diabetes o hipertensión a menudo muestran alteraciones de las vías del NO. En el contexto de la hipertensión, el mecanismo vasodilatador es el siguiente: el NO actúa mediante la estimulación de la guanilato ciclasa soluble, que es una enzima heterodimérica con posterior formación de GMP cíclico. El GMP cíclico activa la proteína quinasa G , que provoca la recaptación de Ca ²⁺ y la apertura de los canales de potasio activados por calcio. La caída en la concentración de Ca ²⁺ asegura que la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) ya no pueda fosforilar la molécula de miosina, deteniendo así el ciclo de puente cruzado y provocando la relajación de la célula del músculo liso.

Los fagocitos ( monocitos , macrófagos y neutrófilos ) también generan NO como parte de la respuesta inmunitaria humana . Los fagocitos están armados con óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que es activado por interferón-gamma (IFN-γ) como una sola señal o por el factor de necrosis tumoral (TNF) junto con una segunda señal. Por otro lado, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) proporciona una fuerte señal inhibidora de iNOS, mientras que la interleucina -4 (IL-4) y la IL-10 proporcionan señales inhibidoras débiles. De esta manera, el sistema inmunológico puede regular los recursos de los fagocitos que juegan un papel en la inflamación y las respuestas inmunes. El óxido nítrico se secreta como radicales libres en una respuesta inmune y es tóxico para las bacterias y los parásitos intracelulares, incluidos Leishmania y malaria ; el mecanismo para esto incluye el daño del ADN y la degradación de los centros de azufre de hierro en iones de hierro y compuestos de hierro-nitrosilo .

El óxido nítrico puede contribuir a la lesión por reperfusión cuando una cantidad excesiva producida durante la reperfusión (después de un período de isquemia ) reacciona con el superóxido para producir el peroxinitrito oxidante dañino . Por el contrario, se ha demostrado que el óxido nítrico inhalado ayuda a la supervivencia y recuperación de la intoxicación por paraquat , que produce superóxido que daña el tejido pulmonar y dificulta el metabolismo de la NOS.

Dos importantes mecanismos de reacción biológica del óxido nítrico son S- nitrosación de tioles y nitrosilación de iones de metales de transición. La S-nitrosación implica la conversión (reversible) de grupos tiol , incluidos los residuos de cisteína en las proteínas, para formar S-nitrosotioles (RSNO). La nitrosación es un mecanismo para la regulación dinámica postraduccional de la mayoría o de todas las clases principales de proteínas. El segundo mecanismo, la nitrosilación, implica la unión de NO a un ion de metal de transición como el hierro o el cobre. En esta función, el NO se denomina ligando de nitrosilo. Los casos típicos involucran la nitrosilación de proteínas hemo como los citocromos, lo que inhabilita la actividad enzimática normal de la enzima. El hierro ferroso nitrosilado es particularmente estable, ya que la unión del ligando nitrosilo al hierro ferroso (Fe (II)) es muy fuerte. La hemoglobina es un ejemplo destacado de una proteína hemo que puede ser modificada por el NO por ambas vías: el NO puede unirse directamente al hemo en la reacción de nitrosilación y formar de forma independiente S-nitrosotioles mediante la S-nitrosación de los restos tiol.

Existen varios mecanismos por los cuales se ha demostrado que el NO afecta la biología de las células vivas. Estos incluyen la oxidación de proteínas que contienen hierro como la ribonucleótido reductasa y la aconitasa , la activación de la guanilato ciclasa soluble , la ribosilación de proteínas con ADP, la nitrosilación del grupo sulfhidrilo de proteínas y la activación del factor regulador del hierro. Se ha demostrado que el NO activa NF-κB en células mononucleares de sangre periférica, un factor de transcripción importante en la expresión del gen iNOS en respuesta a la inflamación.

Las iniciativas farmacéuticas incluyen: La nitroglicerina y el nitrito de amilo sirven como vasodilatadores porque se convierten en óxido nítrico en el cuerpo. El fármaco antihipertensivo vasodilatador minoxidil contiene un resto de NO y puede actuar como agonista de NO. El mecanismo de acción del sildenafil (Viagra) está estrechamente relacionado con la señalización del NO.

Monóxido de carbono

El monóxido de carbono (CO) se produce de forma natural en todos los reinos filogenéticos. En la fisiología de los mamíferos, el CO tiene un neurotransmisor importante con funciones beneficiosas como la reducción de la inflamación y la relajación de los vasos sanguíneos . Los mamíferos mantienen un nivel basal de carboxihemoglobina incluso si no respiran vapores de CO.

En los mamíferos, el CO se produce a través de muchas vías enzimáticas y no enzimáticas. La fuente más ampliamente estudiada es la acción catabólica de la hemo oxigenasa (HMOX), que se ha estimado que representa el 86% de la producción endógena de CO. Otras fuentes que contribuyen incluyen: el microbioma, la citocromo P450 reductasa , la acireductona dioxigenasa humana , la tirosinasa , la peroxidación de lípidos , los alfa-cetoácidos y otros mecanismos oxidativos. De manera similar, la velocidad y la actividad catalítica de HMOX pueden mejorarse mediante una gran cantidad de sustancias dietéticas y xenobióticos para aumentar la producción de CO.

Tras el primer informe de Solomon Snyder de que el CO es un neurotransmisor normal en 1993, el CO ha recibido una atención clínica significativa como regulador biológico. A diferencia de NO y H
₂El S , CO es una molécula inerte con una notable estabilidad química capaz de difundirse a través de membranas para ejercer sus efectos localmente y en tejidos distantes. Se ha demostrado que el CO interactúa con dianas moleculares que incluyen guanilil ciclasa soluble , oxidasas mitocondriales, catalasa , óxido nítrico sintasa , proteína quinasa activada por mitógenos , PPAR gamma , HIF1A , NRF2 , canales iónicos , cistationina beta sintasa y muchas otras funcionalidades. Está ampliamente aceptado que el CO ejerce principalmente sus efectos en los mamíferos principalmente a través de la interacción con complejos de iones ferrosos , como el resto hemo protésico de las hemoproteínas . Aparte de las interacciones de Fe ²⁺ , el CO también puede interactuar con el zinc dentro de las metaloproteinasas, los residuos de histidina no metálicos de ciertos canales iónicos y varios otros objetivos metálicos como el níquel y el molibdeno.

En relación con la inflamación, se ha demostrado que el monóxido de carbono inhibe el movimiento de los leucocitos hacia los tejidos inflamados, estimula la fagocitosis leucocitaria de las bacterias y reduce la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los leucocitos.

Existe la teoría de que, en algunas sinapsis de células nerviosas , cuando se depositan recuerdos a largo plazo , la célula receptora produce monóxido de carbono, que se transmite a la célula transmisora, indicándole que transmita más fácilmente en el futuro.

Se han realizado estudios sobre el monóxido de carbono en muchos laboratorios de todo el mundo por sus propiedades antiinflamatorias y citoprotectoras. Estas propiedades tienen potencial para ser utilizadas para prevenir el desarrollo de una serie de condiciones patológicas que incluyen lesión por reperfusión por isquemia, rechazo de trasplantes, aterosclerosis, sepsis severa, malaria severa o autoinmunidad.

Sulfuro de hidrógeno

Sulfuro de hidrógeno ( H
₂S ) tiene importantes funciones de señalización en la fisiología de los mamíferos. El gas es producido enzimáticamente por cistationina beta-sintasa y cistationina gamma-liasa , reacciones endógenas no enzimáticas, y también puede ser producido por el microbioma . Finalmente, el gas se convierte en sulfito en las mitocondrias por la tiosulfato reductasa, y el sulfito se oxida más a tiosulfato y sulfato por la sulfito oxidasa . Los sulfatos se excretan en la orina.

H
₂S actúa como relajante del músculo liso y como vasodilatador . Aunque tanto NO como H
₂Se ha demostrado que S relajan los vasos sanguíneos, sus mecanismos de acción son diferentes: mientras que el NO activa la enzima guanilil ciclasa , H
₂S activa los canales de potasio sensibles al ATP en las células del músculo liso. Los investigadores no tienen claro cómo se comparten las responsabilidades de relajación de los vasos entre NO y H
₂S . Sin embargo, existe alguna evidencia que sugiere que el NO realiza la mayor parte del trabajo de relajación de los vasos en los vasos grandes y el H
₂S es responsable de una acción similar en vasos sanguíneos más pequeños. H
₂La deficiencia de S puede ser perjudicial para la función vascular después de un infarto agudo de miocardio (IAM). H
₂La terapia S utiliza una H
₂Donante de S , como trisulfuro de dialilo (DATS), para aumentar el suministro de H
₂S a un paciente con IAM. H
₂Los donantes S reducen la lesión miocárdica y las complicaciones por reperfusión. Debido a sus efectos similares al NO (sin su potencial para formar peróxidos al interactuar con superóxido ), H
₂Ahora se reconoce que S puede proteger contra las enfermedades cardiovasculares. El efecto del papel cardioprotector del ajo es causado por el catabolismo del grupo polisulfuro en la alicina a H
₂S , una reacción que podría depender de la reducción mediada por glutatión .

Hallazgos recientes sugieren una fuerte diafonía celular de NO y H
₂S , lo que demuestra que los efectos vasodilatadores de estos dos gases son mutuamente dependientes. Además, H
₂S reacciona con S-nitrosotioles intracelulares para formar el S-nitrosotiol más pequeño (HSNO), y un papel de H
₂Se ha sugerido S en el control de la reserva intracelular de S-nitrosotiol.

Similar al NO, presenta posibles nuevas oportunidades de terapia para la disfunción eréctil .

H
₂S también es activo en el cerebro , donde aumenta la respuesta del receptor NMDA y facilita la potenciación a largo plazo , que está involucrada en la formación de la memoria. En la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, la H del cerebro
₂La concentración de S está severamente disminuida.

Exceso de producción endógena de H
₂S puede ser problemático en trastornos como la trisomía 21 (síndrome de Down) y la diabetes tipo 1 .

En 2005, se demostró que los ratones se pueden poner en un estado de animación suspendida, como hipotermia, aplicando una dosis baja de H
₂S . Los ratones sobrevivieron a este procedimiento durante 6 horas y luego no mostraron consecuencias negativas para la salud. En 2008, se demostró que la hipotermia inducida por sulfuro de hidrógeno durante 48 horas reduce la extensión del daño cerebral causado por un accidente cerebrovascular experimental en ratas.

Candidatos emergentes a gasotransmisor

Se ha sugerido que muchas moléculas de señalización gaseosas son el cuarto gasotransmisor, en particular el metano y el cianuro.

enlaces externos

Red europea de gasotransmisores (ENOG)

Referencias