Selectividad funcional - Functional selectivity

La selectividad funcional (o "tráfico de agonistas", "agonismo sesgado", "señalización sesgada", "sesgo de ligando" y "participación diferencial") es la selectividad dependiente del ligando para ciertas vías de transducción de señales relativas a un ligando de referencia (a menudo, la hormona endógena o péptido) en el mismo receptor . La selectividad funcional puede estar presente cuando un receptor tiene varias vías posibles de transducción de señales. El grado de activación de cada vía depende, por tanto, de qué ligando se une al receptor. La selectividad funcional, o señalización sesgada, se caracteriza más ampliamente en los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Varios agonistas sesgados, como los de los receptores muscarínicos M2 probados como analgésicos o fármacos antiproliferativos, o los de los receptores opioides que median el dolor, muestran potencial en varias familias de receptores para aumentar las propiedades beneficiosas al tiempo que reducen los efectos secundarios. Por ejemplo, los estudios preclínicos con agonistas sesgados por la proteína G en el receptor opioide mu muestran una eficacia equivalente para tratar el dolor con un riesgo reducido de potencial adictivo y depresión respiratoria . Los estudios dentro del sistema del receptor de quimiocinas también sugieren que el agonismo sesgado por GPCR es fisiológicamente relevante. Por ejemplo, un agonista sesgado de beta-arrestina del receptor de quimiocina CXCR3 indujo una mayor quimiotaxis de células T en relación con un agonista sesgado de proteína G.

Selectividad funcional frente a selectividad tradicional

Se ha propuesto la selectividad funcional para ampliar las definiciones convencionales de farmacología .

La farmacología tradicional postula que un ligando puede clasificarse como agonista (total o parcial), antagonista o, más recientemente, agonista inverso a través de un subtipo de receptor específico, y que esta característica será consistente con todos los sistemas efectores ( segundos mensajeros ) acoplados a ese receptor. Si bien este dogma ha sido la columna vertebral de las interacciones ligando-receptor durante décadas, los datos más recientes indican que esta definición clásica de asociaciones ligando-proteína no es válida para varios compuestos; tales compuestos pueden denominarse agonistas-antagonistas mixtos .

La selectividad funcional postula que un ligando puede producir inherentemente una mezcla de las características clásicas a través de una única isoforma de receptor dependiendo de la vía efectora acoplada a ese receptor. Por ejemplo, un ligando no se puede clasificar fácilmente como agonista o antagonista, porque puede ser un poco de ambos, dependiendo de sus vías de transducción de señales preferidas. Por tanto, dichos ligandos deben clasificarse en su lugar sobre la base de sus efectos individuales en la célula, en lugar de ser agonistas o antagonistas de un receptor.

También es importante señalar que estas observaciones se realizaron en varios sistemas de expresión diferentes y, por lo tanto, la selectividad funcional no es solo un epifenómeno de un sistema de expresión en particular.

Ejemplos de

Un ejemplo notable de selectividad funcional se produce con la 5-HT 2A receptor , así como la 5-HT 2C receptor . La serotonina , el principal ligando endógeno de los receptores 5-HT , es un agonista funcionalmente selectivo en este receptor, que activa la fosfolipasa C (que conduce a la acumulación de inositol trifosfato ), pero no activa la fosfolipasa A2 , que daría como resultado la señalización del ácido araquidónico . Sin embargo, el otro compuesto endógeno dimetiltriptamina activa la señalización del ácido araquidónico en el receptor 5-HT 2A , al igual que muchos alucinógenos exógenos como DOB y dietilamida del ácido lisérgico (LSD). En particular, el LSD no activa la señalización IP 3 a través de este receptor de manera significativa. Oligómeros; específicamente los heterómeros 5-HT 2A - mGluR2 median este efecto. Esto puede explicar por qué algunos agonistas directos del receptor 5-HT 2 tienen efectos psicodélicos , mientras que los compuestos que aumentan indirectamente la señalización de la serotonina en los receptores 5-HT 2 generalmente no lo hacen, por ejemplo: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) ) y medicamentos que utilizan agonistas del receptor 5HT 2A que no tienen actividad constitutiva en el dímero mGluR2 , como lisurida .

Se cree que la tianeptina , un antidepresivo atípico , exhibe selectividad funcional en el receptor opioide μ para mediar sus efectos antidepresivos.

La oliceridina es un agonista del receptor opioide mu que se ha descrito que es funcionalmente selectivo hacia la proteína G y se aleja de las vías de la β-arrestina2. Sin embargo, informes recientes destacan que, en lugar de la selectividad funcional o el "sesgo de la proteína G", este agonista tiene una baja eficacia intrínseca. In vivo , se ha informado que media el alivio del dolor sin tolerancia ni efectos secundarios gastrointestinales.

Los agonistas del receptor opioide delta SNC80 y ARM390 demuestran una selectividad funcional que se cree que se debe a su diferente capacidad para provocar la internalización del receptor . Mientras que SNC80 hace que los receptores opioides delta se internalicen, ARM390 causa muy poca internalización del receptor. Funcionalmente, eso significa que los efectos de SNC80 (por ejemplo, analgesia ) no ocurren cuando una dosis posterior sigue a la primera, mientras que los efectos de ARM390 persisten. Sin embargo, la tolerancia a la analgesia de ARM390 todavía ocurre eventualmente después de múltiples dosis, aunque a través de un mecanismo que no involucra la internalización del receptor. Curiosamente, los otros efectos de ARM390 (por ejemplo, disminución de la ansiedad) persisten después de que se ha producido la tolerancia a sus efectos analgésicos.

Se demostró un ejemplo de selectividad funcional para sesgar el metabolismo para una proteína de transferencia de electrones citocromo P450 reductasa (POR) con la unión de ligandos de moléculas pequeñas que altera la conformación de la proteína y la interacción con varias proteínas asociadas redox de POR.

Ver también

Referencias

Otras lecturas