EIF4E - EIF4E
El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E , también conocido como eIF4E , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen EIF4E .
Estructura y función
La mayoría de los eucariotas celulares mRNAs están bloqueados en sus extremos 5 'con el 7-metil- guanosina cinco prima tapa estructura, m7GpppX (donde X es cualquier nucleótido). Esta estructura está involucrada en varios procesos celulares, incluida la eficiencia de traducción mejorada, el empalme, la estabilidad del ARNm y la exportación nuclear de ARN. eIF4E es un factor de iniciación de la traducción eucariota involucrado en la dirección de los ribosomas a la estructura de la tapa de los ARNm. Es un 24-kD poli péptido que existe como una forma libre y como parte de la eIF4F complejo pre-iniciación. Casi todo el ARNm celular requiere eIF4E para traducirse en proteína. El polipéptido eIF4E es el componente limitante de la velocidad del aparato de traducción eucariota y participa en la etapa de unión de ARNm-ribosoma de la síntesis de proteínas eucariotas.
Las otras subunidades de eIF4F son un polipéptido de 47 kD, denominado eIF4A , que posee actividades de ATPasa y ARN helicasa , y un polipéptido de andamiaje de 220 kD, eIF4G .
Algunos virus cortan eIF4G de tal manera que se elimina el sitio de unión de eIF4E y el virus puede traducir sus proteínas sin eIF4E. Además, algunas proteínas celulares, las más notables son las proteínas de choque térmico, no requieren eIF4E para ser traducidas. Tanto los virus como las proteínas celulares logran esto a través de un sitio de entrada de ribosoma interno en el ARN.
Regulación
Dado que eIF4E es un factor de iniciación que es relativamente bajo en abundancia, eIF4E es un objetivo potencial para el control transcripcional. La regulación de eIF4E se puede lograr a través de tres mecanismos distintos: transcripción, fosforilación y proteínas inhibidoras.
una. Regulación de eIF4E por expresión genética
Los mecanismos responsables de la regulación transcripcional de eIF4E no se comprenden del todo. Sin embargo, varios informes sugieren una correlación entre los niveles de myc y los niveles de ARNm de eIF4E durante el ciclo celular. La base de esta relación se estableció además mediante la caracterización de dos sitios de unión a myc (repeticiones de la caja CACGTG E) en la región promotora del gen eIF4E. Este motivo de secuencia se comparte con otras dianas in vivo para myc y las mutaciones en las repeticiones de la caja E de eIF4E inactivaron la región promotora, disminuyendo así su expresión.
B. Regulación de eIF4E por fosforilación
Los estímulos como las hormonas, los factores de crecimiento y los mitógenos que promueven la proliferación celular también mejoran las tasas de traducción al fosforilar eIF4E. Aunque las tasas de fosforilación y traducción de eIF4E no siempre están correlacionadas, se observan patrones consistentes de fosforilación de eIF4E a lo largo del ciclo celular; en el que se observa una baja fosforilación durante la fase G 0 y M y en el que se observa una alta fosforilación durante la fase G 1 y S. Esta evidencia está respaldada además por la estructura cristalina de eIF4E, que sugiere que la fosforilación en el residuo de serina 209 puede aumentar la afinidad de eIF4E por el ARNm protegido.
C. Regulación de eIF4E por proteínas inhibidoras
El ensamblaje del complejo eIF4F es inhibido por proteínas conocidas como proteínas de unión a eIF4E (4E-BP), que son pequeñas proteínas termoestables que bloquean la traducción dependiente del casquete. Las 4E-BP no fosforiladas interactúan fuertemente con eIF4E evitando así la traducción; mientras que las 4E-BP fosforiladas se unen débilmente a eIF4E y, por tanto, no interfieren con el proceso de traducción. Además, la unión de las 4E-BP inhibe la fosforilación de Ser209 en eIF4E.
El papel de eIF4E en el cáncer
El papel de eIF4E en el cáncer se estableció después de que Lazaris-Karatzas et al. hizo el descubrimiento de que la sobreexpresión de eIF4E provoca la transformación tumorigénica de los fibroblastos. Desde esta observación inicial, numerosos grupos han recapitulado estos resultados en diferentes líneas celulares. Como resultado, la actividad de eIF4E está implicada en varios cánceres, incluidos los cánceres de mama, pulmón y próstata. De hecho, el perfil transcripcional de tumores humanos metastásicos ha revelado una firma metabólica distinta en la que se sabe que eIF4E se regula al alza de forma constante.
FMRP reprime la traducción a través de la unión de EIF4E
La proteína de retraso mental X frágil ( FMR1 ) actúa para regular la traducción de ARNm específicos a través de su unión de eIF4E. FMRP actúa uniendo CYFIP1 , que se une directamente a eIF4e en un dominio que es estructuralmente similar a los que se encuentran en 4E-BP, incluidos EIF4EBP3, EIF4EBP1 y EIF4EBP2. El complejo FMRP / CYFIP1 se une de tal manera que evita la interacción eIF4E-eIF4G, que es necesaria para que se produzca la traducción . La interacción FMRP / CYFIP1 / eIF4E se ve reforzada por la presencia de ARNm . En particular, BC1 RNA permite una interacción óptima entre FMRP y CYFIP1. El ARN-BC1 es un ARNm dendrítico no traducible, que se une a FMRP para permitir su asociación con un ARNm diana específico. BC1 puede funcionar para regular las interacciones de FMRP y mRNA en sinapsis a través de su reclutamiento de FMRP al mRNA apropiado.
Además, FMRP puede reclutar CYFIP1 en ARNm específicos para reprimir la traducción. El inhibidor de la traducción FMRP-CYFIP1 está regulado por la estimulación de neuronas . El aumento de la estimulación sináptica dio como resultado la disociación de eIF4E y CYFIP1, lo que permitió el inicio de la traducción.
Interacciones
Se ha demostrado que EIF4E interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Prevención del cáncer de cabeza y cuello: estado actual y perspectivas de futuro". Problemas actuales en cáncer . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016 / j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Culjkovic B, Topisirovic I, Borden KL (2007). "Control de la expresión génica a través de regulones de ARN: el papel del factor de iniciación de la traducción eucariota eIF4E" . Ciclo celular . 6 (1): 65–9. doi : 10.4161 / cc.6.1.3688 . PMID 17245113 .
- Malys N., McCarthy JE (2010). "Inicio de la traducción: se pueden anticipar variaciones en el mecanismo". Ciencias de la vida celular y molecular . 68 (6): 991–1003. doi : 10.1007 / s00018-010-0588-z . PMID 21076851 . S2CID 31720000 .
enlaces externos
- Iniciación de la traducción dependiente de la tapa de Nature Reviews Microbiology . Buena imagen y visión general de la función de los factores de iniciación.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .