Factor de iniciación eucariota - Eukaryotic initiation factor

Los factores de iniciación eucariotas ( eIF ) son proteínas o complejos proteicos implicados en la fase de iniciación de la traducción eucariota . Los complejos se vuelven estables cuando se hidroliza GTP en lo que permite que los componentes ensamblen correctamente la formación del complejo en el primero. Estas proteínas ayudan a estabilizar la formación de complejos de preiniciación ribosómica alrededor del codón de inicio y son una entrada importante para la regulación génica posterior a la transcripción . Varios factores de iniciación forman un complejo con la pequeña subunidad ribosómica 40S y ^Met- tRNA _i ^Met llamado complejo de preiniciación 43S (43S PIC). Los factores adicionales del complejo eIF4F (eIF4A, E y G) reclutan el 43S PIC a la estructura de la tapa de cinco primos del ARNm , a partir del cual la partícula 43S escanea 5 '-> 3' a lo largo del ARNm para alcanzar un inicio AUG. codón. El reconocimiento del codón de inicio por el Met-tRNA _i ^Met promueve la liberación de fosfato cerrado y eIF1 para formar el complejo de preiniciación 48S (48S PIC), seguido de un gran reclutamiento de subunidades ribosómicas 60S para formar el ribosoma 80S . Existen muchos más factores de iniciación eucariotas que factores de iniciación procariotas , lo que refleja la mayor complejidad biológica de la traducción eucariota. Hay al menos doce factores de iniciación eucariotas, compuestos por muchos más polipéptidos, y estos se describen a continuación.

eIF1 y eIF1A

El eIF1 y el eIF1A se unen al complejo de ARNm-subunidad del ribosoma 40S. Juntos inducen una conformación "abierta" del canal de unión del ARNm, que es crucial para el escaneo, la entrega del ARNt y el reconocimiento del codón de inicio. En particular, la disociación de eIF1 de la subunidad 40S se considera un paso clave en el reconocimiento del codón de inicio. eIF1 y eIF1A son proteínas pequeñas (13 y 16 kDa, respectivamente en humanos) y ambos son componentes del 43S PIC . eIF1 se une cerca del sitio P ribosómico , mientras que eIF1A se une cerca del sitio A , de una manera similar a las contrapartes bacterianas IF3 e IF1 relacionadas estructural y funcionalmente , respectivamente.

eIF2

eIF2 es el principal complejo proteico responsable de entregar el iniciador tRNA al sitio P del complejo de preiniciación, como un complejo ternario que contiene ^Met- tRNA _i ^Met y GTP (el eIF2-TC). eIF2 tiene especificidad para el ARNt iniciador cargado de metionina, que es distinto de otros ARNt cargados de metionina utilizados para elongación de la cadena polipeptídica. El complejo ternario eIF2 permanece unido al sitio P mientras que el ARNm se une al ribosoma 40s y el complejo comienza a escanear el ARNm. Una vez que el codón de inicio AUG es reconocido y localizado en el sitio P, eIF5 estimula la hidrólisis de eIF2-GTP, cambiándolo efectivamente a la forma unida a GDP a través de la liberación de fosfato sincronizada. La hidrólisis de eIF2-GTP proporciona el cambio conformacional para cambiar el complejo de exploración en el complejo de iniciación 48S con la base anticodón del iniciador tRNA-Met emparejada con el AUG. Después de que se forma el complejo de iniciación, la subunidad 60s se une y eIF2 junto con la mayoría de los factores de iniciación se disocian del complejo permitiendo que la subunidad 60S se una. eIF1A y eIF5-GTP permanecen unidos entre sí en el sitio A y deben hidrolizarse para que se liberen e inicien adecuadamente el alargamiento.

eIF2 tiene tres subunidades, eIF2- α , β y γ . La primera subunidad α es un objetivo de la fosforilación reguladora y es de particular importancia para las células que pueden necesitar desactivar la síntesis de proteínas a nivel mundial como respuesta a los eventos de señalización celular . Cuando se fosforila, secuestra eIF2B (que no debe confundirse con eIF2β), un GEF. Sin este GEF, el PIB no se puede intercambiar por GTP y se reprime la traducción. Un ejemplo de esto es la represión de la traducción inducida por eIF2α que ocurre en los reticulocitos cuando se les priva de hierro. En el caso de una infección viral, la proteína quinasa R (PKR) fosforila eIF2α cuando se detecta dsRNA en muchos organismos multicelulares, lo que conduce a la muerte celular.

Las proteínas eIF2A y eIF2D se denominan técnicamente 'eIF2' pero ninguna de las dos forma parte del heterotrímero eIF2 y parecen desempeñar funciones únicas en la traducción. En cambio, parecen estar involucrados en vías especializadas, como el inicio o reinicio de la traducción "independiente de eIF2" , respectivamente.

eIF3

eIF3 se une de forma independiente a la subunidad ribosómica 40S , a múltiples factores de iniciación y al ARNm celular y viral.

En los mamíferos, eIF3 es el factor de iniciación más grande, compuesto por 13 subunidades (am). Tiene un peso molecular de ~ 800 kDa y controla el ensamblaje de la subunidad ribosómica 40S en el ARNm que tiene una tapa 5 ' o un IRES . eIF3 puede usar el complejo eIF4F , o alternativamente durante la iniciación interna, un IRES , para colocar la hebra de ARNm cerca del sitio de salida de la subunidad ribosómica 40S, promoviendo así el ensamblaje de un complejo de preiniciación funcional.

En muchos cánceres humanos, las subunidades de eIF3 están sobreexpresadas (subunidades a, b, c, h, i y m) y subexpresadas (subunidades eyf). Un mecanismo potencial para explicar esta falta de regulación proviene del hallazgo de que eIF3 se une a un conjunto específico de transcritos de ARNm reguladores de la proliferación celular y regula su traducción. eIF3 también media la señalización celular a través de S6K1 y mTOR / Raptor para efectuar la regulación de la traducción.

eIF4

El complejo eIF4F se compone de tres subunidades: eIF4A , eIF4E y eIF4G . Cada subunidad tiene múltiples isoformas humanas y existen proteínas eIF4 adicionales: eIF4B y eIF4H .

eIF4G es una proteína de andamiaje de 175,5 kDa que interactúa con eIF3 y la proteína de unión a poli (A) (PABP), así como con los otros miembros del complejo eIF4F. eIF4E reconoce y se une a la estructura de la tapa 5 'del ARNm, mientras que eIF4G se une a PABP, que se une a la cola poli (A) , potencialmente circularizando y activando el ARNm unido. eIF4A, una helicasa de ARN de caja MUERTA,  es importante para resolver las estructuras secundarias de ARNm.

eIF4B contiene dos dominios de unión a ARN: uno interactúa de manera no específica con el ARNm, mientras que el segundo se une específicamente a la porción 18S de la subunidad ribosómica pequeña. Actúa como un ancla, así como un cofactor crítico para eIF4A. También es un sustrato de S6K y, cuando se fosforila, promueve la formación del complejo de preiniciación. En los vertebrados, eIF4H es un factor de iniciación adicional con una función similar a eIF4B.

eIF5, eIF5A y eIF5B

eIF5 es una proteína que activa la GTPasa , que ayuda a la subunidad ribosómica grande a asociarse con la subunidad pequeña. Es necesario para la hidrólisis de GTP por eIF2 y contiene el inusual aminoácido hipusina .

eIF5A es el homólogo eucariota de EF-P . Ayuda con el alargamiento y también juega un papel en la terminación.

eIF5B es una GTPasa y participa en el ensamblaje del ribosoma completo. Es el análogo eucariota funcional del IF2 bacteriano .

eIF6

eIF6 realiza la misma inhibición del ensamblaje de ribosomas que eIF3, pero se une a la subunidad grande .

Ver también

• Traducción eucariota
• Ded1 / DDX3
• DHX29

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

• Eucariotas + Iniciación + Factores en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .