Cebado epigenético - Epigenetic priming

  • Arriba: la dinámica normal de la acetilación de histonas conduce a la cromatina abierta y cerrada en todo el genoma y a cambios en la expresión génica.
  • Medio: la inhibición de HDAC reprimió el cambio cerrado-abierto favoreciendo un estado de cromatina abierto y expresión génica.
  • Abajo: modelo general de cebado epigenético. A partir de un estado hipotético de cromatina cerrada, un estímulo de cebado sensibiliza la cromatina a otros estímulos y, posteriormente, aumenta la transcripción.

El cebado epigenético (también conocido como cebado genético ) es la modificación del epigenoma de una célula mediante la cual los dominios de cromatina específicos dentro de una célula se convierten de un estado cerrado a un estado abierto, generalmente como resultado de una vía o desencadenante biológico externo , lo que permite el acceso al ADN. por factores de transcripción u otros mecanismos de modificación. La acción del cebado epigenético para una determinada región del ADN dicta cómo otros mecanismos de regulación genética podrán actuar sobre el ADN más adelante en la vida de la célula. El cebado epigenético se ha investigado principalmente en la neurociencia y la investigación del cáncer , ya que se ha descubierto que desempeña un papel clave en la formación de la memoria dentro de las neuronas y la activación del gen supresor de tumores en el tratamiento del cáncer, respectivamente.

Mecanismo

El cebado epigenético se refiere a un estado epigenético latente desencadenado por un estímulo , como una droga o cambios ambientales. El estado cebado epigenéticamente se caracteriza por el aflojamiento de la cromatina , que es el cambio del estado de la cromatina de heterocromatina (fuertemente unida e inaccesible) a eucromatina (unida libremente y completamente accesible), lo que conduce a un aumento de la transcripción de ciertos genes como resultado de la acceso y unión de factores de transcripción . La señal de activación es efectuada por varios mecanismos epigenéticos, los más prominentes de los cuales son la acetilación de histonas y la metilación de histonas . La mayoría de los agentes epigenéticos implicados en las modificaciones de histonas, como las variantes de histona desacetilasa (HDAC), no son dirigidos, lo que significa que el aflojamiento y el endurecimiento de la cromatina no es específico dentro de la célula . Por lo tanto, el cebado epigenético y la transcripción génica resultante se producen en toda la célula y afectan a una gran variedad de sitios de cromatina .

Los procesos de remodelación de la cromatina, como la acetilación y metilación de histonas, son reversibles, y los sitios de eucromatina que resultan del cebado epigenético finalmente se vuelven a convertir en heterocromatina por agentes de reversión como la histona desacetilasa . Por tanto, el cebado puede controlarse artificialmente inhibiendo estos agentes de inversión dentro de la célula para que la cromatina permanezca abierta. Entre estos enfoques, el más estudiado es la inhibición de HDAC .

Inhibición de HDAC

Ver también: inhibidores de HDAC

Para mantener la plasticidad del epigenoma se necesitan enzimas que agreguen (escritores) y eliminen (borradores) las diferentes marcas epigenéticas. Como se ejemplifica por la acetilación de histonas en la figura anterior del Modelo de cebado epigenético , existe una interacción entre estos escritores y borradores que permite que el genoma responda a estímulos externos o internos. En el caso de la acetilación, las histonas acetiltransferasas añaden grupos acetilo a las histonas y las histonas desacetilasas (HDAC) las eliminan. Ambos están presentes dentro de una célula en un momento dado, lo que significa que una región acetilada (abierta) de cromatina podría revertirse a su forma cerrada. La inhibición de HDAC asegura que la cromatina se deje en un estado abierto al prohibir la transición abierta a cerrada, lo que lleva a una expresión génica duradera y otra actividad epigenética.

Cáncer

Sensibilización de las células cancerosas al tratamiento mediante cebado epigenético. Células normales con genes supresores de tumores activados (TSG) y células cancerosas con TSG inactivado a través de mecanismos epigenéticos (mostrando solo acetilación para simplificar). Estímulos de cebado realizados con inhibidores de DNMT y / o HDAC seguidos de un tratamiento de inmunoterapia (segundos estímulos) que conducen a la reactivación de TSG.

El cebado epigenético se describió por primera vez en la investigación del cáncer cuando se descubrió que las alteraciones epigenéticas en los genes supresores de tumores (TSG) eran impulsoras de la carcinogénesis . Alteraciones epigenéticas (por ejemplo, metilación del ADN ) que dan como resultado la inactivación de TSG como un medio común de formación de tumores. A diferencia de las mutaciones habituales del ADN que son comunes en el cáncer, la metilación es reversible, siempre que la cromatina esté suficientemente abierta para permitir que los agentes hipometilantes accedan al ADN y eviten la metilación. Por lo tanto, el cebado se investigó como un "tratamiento previo" para sensibilizar las células tumerogénicas a quimioterápicos hipometilantes como la decitabina . Muchos tipos de cáncer (por ejemplo, gástrico) son conocidos por tener cambios epigenéticos aberrantes, particularmente en la metilación del ADN. A diferencia de las mutaciones del ADN que no se pueden cambiar fácilmente mediante el tratamiento, estos cambios epigenéticos aberrantes permiten una vía de tratamiento reversible.

Agentes epigenéticos han demostrado aumentar la expresión de genes aberrantemente silenciadas (es decir Runx3 , Tnf , Pycard , Fas ) en modelos de ratones después de tratamiento con 5-aza-CR. Por lo tanto, ayuda a superar la disfunción celular inducida por el cáncer. Además, se ha demostrado que el cebado epigenético mejora la citotoxicidad de los fármacos contra el cáncer (es decir, SN38 y CDDP ), mostrando resultados prometedores en el cáncer de pulmón y ovario . Debido a su eficacia probada, la FDA aprobó la 5-azacitidina , romidepsina y otros inhibidores de DMNT (es decir, 5-azacitidina, hidralazina, 5-Aza-2'-desoxicitidina) e inhibidores de HDAC (es decir, romidepsina, belinostat, panobinostat) para uso clínico.

Ensayos clínicos

Se han realizado varios ensayos clínicos para evaluar la seguridad y efectividad de la terapia epigenética como pretratamiento en la terapia del cáncer. El uso preclínico de agentes epigenéticos como la 5-azacitidina ( inhibidor de DNMT ) y la romidepsina (inhibidor de HDAC) sensibiliza a las células cancerosas para un tratamiento adicional. A continuación se enumeran algunos ejemplos de ensayos clínicos realizados.

Cáncer colonrectal

Se probó la seguridad del tratamiento epigenético con 5-azacitidina (5-AZA) y romidepsina antes de la administración de pembrolizumab en un ensayo clínico de 2016 a 2018. Se realizó un seguimiento de la administración de fármacos ( 5-AZA , romidepsina , 5-AZA + romidepsina ) durante 14 días en 24 pacientes entre 40 y 69 años. Los efectos secundarios en los grupos incluyeron diarrea , náuseas y fatiga . Además, la falta de apetito , la anemia y la trombocitopenia fueron independientes de la combinación de fármacos recibida por el paciente. Después de este estudio, se consideró factible y, en general, seguro para los pacientes el tratamiento con agentes epigenéticos con 5-AZA y romidepsina seguido del tratamiento con pembrolizumab .

Carcinomas gástricos

El cáncer gástrico está fuertemente influenciado por aberraciones epigenéticas. El análisis mostró que los cambios de metilación del ADN tienen una mayor influencia en el cáncer gástrico que las mutaciones puntuales. Un estudio de fase I sobre el tratamiento previo del cáncer de estómago con 5-AZA en combinación con epirrubicina , oxaliplatino y capecitabina fue un éxito. La intervención epigenética fue fructífera en la desmetilación de loci (es decir, CDKN2A, ESR1, HPP1, MGMT, TIMP3) metilados anormalmente en carcinomas gástricos.

Leucemia mielógena aguda

Un estudio de fase I exploró la viabilidad de la preparación epigenética con decitabina en pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA) seguida de tratamiento con citarabina y daunorrubicina . Los pacientes fueron tratados dos semanas antes de la inmunoterapia con infusión de 1 hora (grupo A) o infusión continua durante 3 o 7 días (grupo B). El grupo B mostró niveles más altos de hipometilación después del tratamiento que el grupo A, pero ninguno mostró toxicidad por el agente epigenético. Finalmente, no se encontraron efectos secundarios significativos.

Los pacientes mayores con diagnóstico de LMA tienen un pronóstico desfavorable , tasas más bajas de remisión completa y empeoramiento de la supervivencia general. Se realizó un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad del cebado epigenético mediante decitabina en pacientes ancianos con LMA . En 2015, 46 pacientes que no eran candidatos a quimioterapia intensiva se inscribieron en el estudio. El tratamiento consistió en la administración intravenosa continua de decitabina , seguida de 5 días de inmunoterapia con citarabina . Los pacientes continuaron con un segundo ciclo si se encontró evidencia de enfermedad en la biopsia de médula ósea de 15 días ; de lo contrario, continuaron con el mantenimiento con decitabina . El estudio mostró que el pretratamiento con decitabina seguido de citarabina promovió un mayor número de remisiones completas (70%) en pacientes mayores con AML .

Neurociencia

Se cree que las modificaciones epigenéticas , y en particular las que realizan el cebado epigenético, son fundamentalmente responsables de la codificación de la memoria dentro de las neuronas. Esta idea está respaldada por varias pruebas. En primer lugar, a pesar de la inhibición de la síntesis de proteínas durante la formación de la memoria , los recuerdos pueden recuperarse más adelante. Esto, junto con el descubrimiento de que la memoria a largo plazo se puede restaurar después del deterioro de la sinapsis , sugiere que la estructura sináptica (que requiere la síntesis de proteínas durante la formación de la memoria) no es la fuente fundamental de codificación de engramas dentro de una célula. Además, en ratones se ha descubierto que se requiere una función adecuada de la histona acetitransferasa para la formación de la memoria y que la inhibición de HDAC en las neuronas puede mejorar el comportamiento de aprendizaje y la memoria a largo plazo . Una explicación es que, cuando están presentes en combinación con la actividad neuronal asociada a la memoria, los inhibidores de HDAC (HDACi) permiten que la cromatina permanezca abierta y aumente la transcripción de genes que remodelan las sinapsis , lo que da como resultado una mayor plasticidad y una mejor formación de la memoria. Como resultado de estas observaciones, se ha propuesto que el cebado epigenético es la fase inicial de la formación de la memoria.

Se ha encontrado que diferentes formas de memoria a largo plazo están asociadas con diferentes tipos de acetilación de histonas , como la acetilación de H3 frente a H4 . Esto sugiere que el cebado epigenético en neuronas que dan como resultado diferentes expresiones de perfil de memoria puede estar codificado por diferentes histonas acetiltransferasas . Por lo tanto, aunque los mecanismos que aflojan la cromatina son inespecíficos en su objetivo, es probable que tengan especificidad dependiendo de cuáles se activen. En una línea similar, se cree que la acción de diferentes agentes cebadores, tales como las variedades de histonas acetiltransferasas, puede combinarse para crear un efecto de apilamiento sobre la cromatina neuronal, dando como resultado un aumento significativo de la expresión de los genes asociados.

Síndrome metabólico

Los estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que los factores ambientales durante el desarrollo temprano, como la nutrición materna y la composición corporal, pueden influir en el fenotipo metabólico de la descendencia. Se cree que el cebado epigenético media los cambios persistentes en la expresión génica que eventualmente podrían conducir al síndrome metabólico . Potencialmente, estas alteraciones metabólicas inducidas benefician a la progenie que se desarrolla en un entorno de bajos recursos para un mayor éxito en el futuro. El ratón Agouti ejemplifica una variación del efecto antes mencionado de las exposiciones ambientales tempranas en la aptitud de la descendencia .

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