Receptor de dopamina D 2 -Dopamine receptor D2
El receptor de dopamina D 2 , también conocido como D2R , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen DRD2 . Después de que el trabajo del laboratorio de Paul Greengard sugiriera que los receptores de dopamina eran el sitio de acción de los fármacos antipsicóticos, varios grupos, incluidos los de Solomon Snyder y Philip Seeman, utilizaron un fármaco antipsicótico radiomarcado para identificar lo que ahora se conoce como receptor D 2 de dopamina . El receptor de dopamina D 2 es el principal receptor de la mayoría de los fármacos antipsicóticos . Se ha determinado la estructura de DRD2 en complejo con el antipsicótico atípico risperidona .
Función
Este gen codifica la D 2 subtipo del receptor de la dopamina , que está acoplado a G i subtipo de proteína G-receptor acoplado . Este receptor acoplado a proteína G inhibe la actividad de la adenilil ciclasa .
En ratones, la regulación de la expresión superficial de D2R por el sensor de calcio neuronal-1 (NCS-1) en la circunvolución dentada está involucrada en la exploración, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. Los estudios han demostrado roles potenciales para D2R en la recuperación de recuerdos de miedo en la corteza preliminar y en el aprendizaje de discriminación en el núcleo accumbens.
En las moscas, la activación del autorreceptor D 2 protegió a las neuronas de dopamina de la muerte celular inducida por MPP + , una toxina que imita la patología de la enfermedad de Parkinson .
Si bien los niveles óptimos de dopamina favorecen la estabilización cognitiva D1R, es el D2R el que media la flexibilidad cognitiva en los seres humanos.
Isoformas
El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas .
La forma larga ( D2Lh ) tiene la secuencia "canónica" y funciona como un receptor postsináptico clásico . La forma corta ( D2Sh ) es presináptica y funciona como un autorreceptor que regula los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. El agonismo de los receptores D2sh inhibe la liberación de dopamina; el antagonismo aumenta la liberación dopaminérgica . Una tercera forma D2 (más larga) difiere de la secuencia canónica donde 270V es reemplazado por VVQ.
Formas activas e inactivas
Los confórmeros D2R se equilibran entre dos estados completamente activos (D 2 High R) e inactivos (D 2 Low R), mientras que en complejo con un ligando agonista y antagonista , respectivamente.
El confórmero monomérico inactivo de D 2 R en la unión con risperidona se informó en 2018 ( ID de PDB : 6CM4). Sin embargo, la forma activa que generalmente está unida a un agonista no está disponible todavía y en la mayoría de los estudios se implementa el modelado de homología de la estructura. La diferencia entre el receptor acoplado a proteína G activo e inactivo se observa principalmente como cambios conformacionales en la mitad citoplasmática de la estructura, particularmente en los dominios transmembrana (TM) 5 y 6. Las transiciones conformacionales ocurrieron en los extremos citoplásmicos se deben a el acoplamiento de la proteína G al bucle citoplásmico entre TM 5 y 6.
Se observó que los ligandos agonistas o antagonistas de D 2 R revelaron mejores afinidades de unión dentro del dominio de unión al ligando del D 2 R activo en comparación con el estado inactivo. Demostró que el dominio de unión a ligando de D 2 R se ve afectado por los cambios conformacionales que ocurren en los dominios citoplásmicos de TM 5 y 6. En consecuencia, la activación de D 2 R refleja una cooperación positiva en el dominio de unión a ligando.
En los estudios de descubrimiento de fármacos para calcular las afinidades de unión de los ligandos D2R dentro del dominio de unión, es importante trabajar en qué forma de D2R. Se sabe que se recomienda el uso de los estados activo e inactivo completo para los estudios de agonistas y antagonistas, respectivamente.
Cualquier trastorno en el equilibrio de los estados D2R, que cause problemas en la transferencia de señales entre los sistemas nerviosos, puede conducir a diversos trastornos graves, como la esquizofrenia , el autismo y la enfermedad de Parkinson . Para controlar estos trastornos, el equilibrio entre los estados D2R se controla mediante la implementación de ligandos D2R agonistas y antagonistas. En la mayoría de los casos, se observó que los problemas relacionados con los estados D2R pueden tener raíces genéticas y están controlados por terapias farmacológicas. Hasta ahora, no existe un tratamiento seguro para estos trastornos mentales.
Bolsillo alostérico y bolsillo ortostérico
Hay un sitio de unión ortostérica (OBS), así como una bolsa de unión secundaria (SBP) en el receptor de dopamina 2, y la interacción con la SBP es un requisito para la farmacología alostérica. El compuesto SB269652 es un modulador alostérico negativo del D2R.
Oligomerización de D2R
Se observó que D2R existe en formas diméricas u oligómeros de orden superior. Hay algunas evidencias de modelos experimentales y moleculares que demostraron que los monómeros D2R se reticulan de sus TM 4 y TM 5 para formar conformadores diméricos. La oligomerización de D2R tiene un papel principal en sus actividades biológicas y cualquier desorden en ella puede conducir a enfermedades mentales. Se sabe que los ligandos D2R (ya sea el agonista o antagonista) que se unen al dominio de unión al ligando de D2R son independientes de la oligomerización y no pueden tener ningún efecto en su proceso, por lo que los medicamentos utilizados para el tratamiento de enfermedades mentales no pueden causar cualquier problema principal en la oligomerización de D2R. Dado que el proceso de oligomerización de D2R en cuerpos humanos y sus vínculos con las enfermedades mentales no se estudiaron explícitamente, no se ha informado de ningún tratamiento para los trastornos que se originan por problemas de oligomerización.
La oligomerización de los GPCR es un tema controvertido que aún existen muchos problemas desconocidos en esta área. No hay datos cristalográficos disponibles que describan la reticulación de los monómeros. Hay algunas evidencias que sugieren que los dominios de reticulación de monómeros de GPCR son diferentes y dependientes de los entornos biológicos y otros factores.
Genética
Variantes alélicas :
- A-241G
- C132T , G423A , T765C , C939T , C957T y G1101A
- Cys311Ser
- Inserción / deleción de -141C Los polimorfismos se han investigado con respecto a la asociación con la esquizofrenia .
Algunos investigadores han asociado previamente el polimorfismo Taq 1A ( rs1800497 ) al gen DRD2 . Sin embargo, el polimorfismo reside en el exón 8 del gen ANKK1 . Se ha informado que el polimorfismo DRD2 TaqIA está asociado con un mayor riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras pero no alucinaciones en la enfermedad de Parkinson. Se encontró que una variante de empalme en el receptor de dopamina D2 (rs1076560) estaba asociada con discinesia tardía del tronco de las extremidades y factor de expresión disminuido de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia .
Ligandos
La mayoría de los fármacos antipsicóticos más antiguos , como la clorpromazina y el haloperidol, son antagonistas del receptor de dopamina D 2 , pero, en general, son muy poco selectivos, en el mejor de los casos selectivos solo para los receptores de la "familia D 2 " y, por lo tanto, se unen a D 2 , D 3 y D 4 , y a menudo también a muchos otros receptores como los de la serotonina y la histamina , lo que produce una variedad de efectos secundarios y los convierte en agentes deficientes para la investigación científica. De manera similar, los agonistas de dopamina más antiguos utilizados para la enfermedad de Parkinson , como la bromocriptina y la cabergolina, son poco selectivos para un receptor de dopamina sobre otro y, aunque la mayoría de estos agentes actúan como agonistas D 2 , también afectan a otros subtipos. Varios D selectivo 2 ligandos son, sin embargo, ahora disponible, y este número es probable que aumente como otros progresos de investigación.
Agonistas
- Bromocriptina - agonista completo
- Cabergolina (Dostinex)
- N, N-propildihidrexidina : análogo del agonista D 1 / D 5 dihidrexidina ; Selectivo para el receptor D 2 postsináptico sobre el autorreceptor D 2 presináptico .
- Piribedil : también agonista del receptor D 3 y antagonista adrenérgico α 2
- Pramipexol - también agonista de los receptores D 3 , D 4
- Quinelorano - afinidad por D 2 > D 3
- Quinpirol - también agonista del receptor D 3
- Ropinirol - agonista completo
- Sumanirol : agonista completo; altamente selectivo
- Talipexol : selectivo para D 2 sobre otros receptores de dopamina, pero también actúa como agonista de los receptores adrenérgicos α 2 y antagonista de 5-HT 3 .
Agonistas parciales
- Aplindore
- Aripiprazol
- Armodafinilo : aunque se piensa principalmente que es un inhibidor de DAT débil, el armodafinilo también es un agonista parcial de D 2 .
- Modafinilo : el (R) - (-) - enantiómero, conocido como armodafinilo en su forma pura
- Brexpiprazol
- Cariprazina
- GSK-789,472 - También antagonista D 3 , con buena selectividad sobre otros receptores
- Ketamina (también antagonista de NMDA)
- 2-fenetilamina - (también un agonista de TAAR1 y un antagonista de GABAb con efectos en los receptores AMPA)
- LSD : in vitro, se descubrió que el LSD es un agonista parcial y potencia la secreción de prolactina mediada por la dopamina en los lactótrofos. El LSD también es un agonista de 5-HT 2A .
- OSU-6162 - también agonista parcial de 5-HT 2A , actúa como "estabilizador de dopamina"
- Roxindol (solo en los autorreceptores D 2 )
- RP5063
- Salvinorina A - también agonista κ-opioide .
- Memantina : también antagonista de NMDA
Antagonistas
- Antipsicóticos atípicos (excepto aripiprazol, brexpiprazol y cualquier otro agonista parcial del receptor D 2 )
- Cinarizina
- Cloroetilnorapomorfina
- Desmetoxifallyprida
- Domperidona - antagonista D 2 y D 3 ; no atraviesa la barrera hematoencefálica
- Metoclopramida - Antiemético - cruza la barrera hematoencefálica - causa parkinsonismo inducido por fármacos.
- Eticloprida
- Fallypride
- Hidroxizina (Vistaril, Atarax)
- Itoprida
- L-741.626 - D altamente selectivo 2 antagonista
- C 11 Raclopride radiomarcado - comúnmente empleado en estudios de tomografía por emisión de positrones
- Antipsicóticos típicos
- SV 293
- Yohimbina
- Autorreceptores presinápticos de buspirona D 2 (dosis baja) y antagonista de los receptores D 2 postsinápticos (a dosis más altas)
- D 2 sh selectivo (autorreceptores presinápticos)
- Amisulprida (dosis bajas)
- UH-232
Moduladores alostéricos
- Homocisteína - modulador alostérico negativo
- PAOPA
- SB-269,652
SB-269,652
Ligandos heterobivalentes
- Bromuro de 1- (6 - ((( R , S ) -7-Hidroxicroman-2-il) metilamino] hexil) -3 - (( S ) -1-metilpirrolidin-2-il) piridinio (compuesto 2, agonista de D2R y antagonista nAChR )
Ligandos duales D 2 AR / A 2A AR
- Se han desarrollado agonistas duales para los receptores A 2A AR y D2AR.
Ligandos funcionalmente selectivos
- UNC9994
Interacciones proteína-proteína
Se ha demostrado que el receptor de dopamina D 2 interactúa con EPB41L1 , PPP1R9B y NCS-1 .
Oligómeros receptores
El receptor D 2 forma heterodímeros de receptor in vivo (es decir, en animales vivos) con otros receptores acoplados a proteína G ; éstos incluyen:
- Heterómero del receptor de dopamina D 1- D 2
- D 2 - adenosina A 2A
- D 2 - receptor de grelina
- D 2sh - TAAR1
Se ha demostrado que el receptor D 2 forma hetorodímeros in vitro (y posiblemente in vivo ) con DRD 3 , DRD 5 y 5-HT 2A .
Ver también
Notas explicatorias
Referencias
enlaces externos
- Receptores, + Dopamina + D2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Pappas S. "Estudio: los genes influyen en quiénes son tus amigos" . Imaginova Corp . LiveScience . Consultado el 20 de enero de 2011 .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .