receptor de opioides δ - δ-opioid receptor

OPRD1
4n6h.png
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
Alias OPRD1 , OPRD, receptor Δ-opioide, receptor opioide delta 1, DOP, DOR1, DOR
Identificaciones externas OMIM : 165195 MGI : 97438 HomoloGene : 20252 GeneCards : OPRD1
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

4985

18386
Ensembl

ENSG00000116329

ENSMUSG00000050511
UniProt

P41143

P32300
RefSeq (ARNm)

NM_000911

NM_013622
RefSeq (proteína)

NP_000902

NP_038650
Ubicación (UCSC) Crónicas 1: 28,81 - 28,87 Mb Crónicas 4: 132,11 - 132,14 Mb
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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El receptor opioide δ , también conocido como receptor opioide delta o simplemente receptor delta , abreviado DOR o DOP , es un receptor acoplado a la proteína G transmembrana 7 inhibidora acoplado a la proteína G G i / G 0 y tiene encefalinas como ligandos endógenos. . Las regiones del cerebro donde se expresa en gran medida el receptor de opioides δ varían de un modelo de especie a otro. En los seres humanos, el receptor δ-opioide se expresa con mayor intensidad en los ganglios basales y las regiones neocorticales del cerebro.

Función

El sistema endógeno de receptores opioides es bien conocido por su potencial analgésico; sin embargo, el papel exacto de la activación del receptor δ-opioide en la modulación del dolor es objeto de gran debate. Esto también depende del modelo en cuestión, ya que se sabe que la actividad del receptor cambia de una especie a otra. La activación de los receptores delta produce analgesia , quizás como potenciadores significativos de los agonistas de los receptores opioides μ. Sin embargo, parece que el agonismo delta proporciona una gran potenciación a cualquier agonismo mu. Por lo tanto, incluso los agonistas mu selectivos pueden causar analgesia en las condiciones adecuadas, mientras que en otros casos no pueden causar ninguna. Sin embargo, también se sugiere que el dolor modulado por el receptor opioide μ y el modulado por el receptor opioide δ son tipos distintos, con la afirmación de que DOR modula la nocicepción del dolor crónico, mientras que MOR modula el dolor agudo.

La evidencia de si los agonistas delta producen depresión respiratoria es mixta; dosis altas del péptido agonista delta DPDPE produjeron depresión respiratoria en ovejas, pero en pruebas en ratones, el agonista delta no peptídico SNC-80 produjo depresión respiratoria solo a la dosis muy alta de 40 mg / kg. En contraste, tanto el agonista delta péptido Deltorphin II como el agonista delta no peptídico (+) - BW373U86 en realidad estimularon la función respiratoria y bloquearon el efecto depresor respiratorio del potente agonista opioide μ alfentanilo , sin afectar el alivio del dolor. Por tanto, parece probable que mientras que los agonistas δ-opioides pueden producir depresión respiratoria en dosis muy altas, en dosis más bajas tienen el efecto opuesto, un hecho que puede hacer que los agonistas mixtos mu / delta como DPI-3290 sean fármacos potencialmente muy útiles que podrían ser mucho más seguro que los agonistas μ que se utilizan actualmente para aliviar el dolor. Muchos agonistas delta también pueden causar convulsiones en dosis altas, aunque no todos los agonistas delta producen este efecto.

De interés adicional es la posibilidad de que se desarrollen agonistas delta para su uso como una nueva clase de fármacos antidepresivos , siguiendo pruebas sólidas tanto de los efectos antidepresivos como de la regulación positiva de la producción de BDNF en el cerebro en modelos animales de depresión . Estos efectos antidepresivos se han relacionado con péptidos opioides endógenos que actúan en los receptores opioides δ y μ, por lo que también pueden ser producidos por inhibidores de la encefalinasa como el RB-101. ] Sin embargo, en modelos humanos, los datos sobre los efectos antidepresivos no son concluyentes. En el ensayo clínico de fase 2 de 2008 realizado por Astra Zeneca, NCT00759395, se trató a 15 pacientes con el agonista delta selectivo AZD 2327. Los resultados no mostraron ningún efecto significativo sobre el estado de ánimo, lo que sugiere que la modulación del receptor de opioides δ podría no participar en la regulación del estado de ánimo en humanos. . Sin embargo, las dosis se administraron a dosis bajas y los datos farmacológicos tampoco son concluyentes. Se requieren más ensayos.

Otro aspecto interesante de la función del receptor de opioides δ es la sugerencia de interacciones del receptor de opioides μ / δ. En los extremos de esta sugerencia se encuentra la posibilidad de un oligómero del receptor opioide μ / δ. La evidencia de esto proviene de los diferentes perfiles de unión de los agonistas mu y delta típicos, como la morfina y DAMGO, respectivamente, en las células que coexpresan ambos receptores en comparación con las de las células que los expresan individualmente. Además, el trabajo de Fan y colaboradores muestra la restauración de los perfiles de unión cuando los terminales carboxilo distales se truncan en cualquiera de los receptores, lo que sugiere que los terminales juegan un papel en la oligomerización. Si bien esto es emocionante, la refutación de Javitch y sus colaboradores sugiere que la idea de oligomerización puede exagerarse. Basándose en RET , Javitch y sus colaboradores demostraron que las señales de RET eran más características de la proximidad aleatoria entre receptores, en lugar de una formación real de enlaces entre receptores, lo que sugiere que las discrepancias en los perfiles de unión pueden ser el resultado de interacciones posteriores, en lugar de efectos novedosos debido a la oligomerización. . Sin embargo, la coexpresión de receptores sigue siendo única y potencialmente útil en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y el dolor.

Un trabajo reciente indica que los ligandos exógenos que activan los receptores delta imitan el fenómeno conocido como preacondicionamiento isquémico . Experimentalmente, si se inducen periodos cortos de isquemia transitoria, los tejidos aguas abajo se protegen de forma robusta si entonces se ve afectada una interrupción de mayor duración del suministro de sangre. Los opiáceos y opioides con actividad DOR imitan este efecto. En el modelo de rata, la introducción de ligandos DOR da como resultado una cardioprotección significativa.

Ligandos

Hasta hace relativamente poco tiempo, existían pocas herramientas farmacológicas para el estudio de los receptores δ. Como consecuencia, nuestra comprensión de su función es mucho más limitada que la de los otros receptores opioides para los que se dispone de ligandos selectivos desde hace mucho tiempo.

Sin embargo, ahora hay varios agonistas selectivos del receptor de opioides δ disponibles, incluidos péptidos como DPDPE y deltorfina II, y fármacos no peptídicos como SNC-80 , el más potente (+) - BW373U86 , un fármaco más nuevo DPI-287 , que no produce los problemas de convulsiones observados con los agentes anteriores, y el agonista mixto μ / δ DPI-3290 , que es un analgésico mucho más potente que los agonistas δ más altamente selectivos. También se encuentran disponibles antagonistas selectivos para el receptor δ, siendo el más conocido el derivado opiáceo naltrindol .

Ligandos opioides delta.png

Agonistas

Muestra de ligandos opioides delta selectivos. El azul representa una fracción fenólica común, el amarillo un nitrógeno básico y el rojo una fracción de amida de dietilo que no está grabada en piedra, sino más bien una región voluminosa que cabe en un bolsillo hidrófobo.
Péptidos
No péptidos

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que los receptores δ-opioides interactúan con los receptores adrenérgicos β 2 , arrestina β 1 y GPRASP1 .

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos