Complejo de señalización que induce la muerte - Death-inducing signaling complex
El complejo de señalización inductora de muerte o DISC es un complejo de múltiples proteínas formado por miembros de la familia de receptores celulares inductores de apoptosis de los "receptores de muerte" . Un ejemplo típico es FasR , que forma el DISC tras la trimerización como resultado de la unión de su ligando ( FasL ). El DISC está compuesto por el receptor de muerte, FADD y caspasa 8 . Transduce una cascada de señales aguas abajo que da como resultado la apoptosis.
Descripción
Los ligandos Fas , o proteínas asociadas a APO-1 de citotoxicidad dependiente, asocian físicamente con APO-1 (también conocido como el receptor Fas , o CD95), un tumor del factor de necrosis que contiene un dominio de muerte funcional. Esta asociación conduce a la formación de DISC, induciendo así la apoptosis. Todo el proceso se inicia cuando la célula registra la presencia de CD95L, el ligando análogo de APO-1. Tras la unión, las proteínas CAP y la procaspasa-8 (compuesta por FLICE, MACH y Mch5) se unen a CD95 a través de interacciones de dominio de muerte y dominio efector de muerte. Se cree que la activación de la procaspasa-8 ocurre a través de un proceso de dimerización con otras moléculas de procaspasa-8, conocido como modelo de proximidad inducida.
Formando complejo
Las proteínas CAP se asocian solo con la versión oligomerizada de APO-1 cuando forman el complejo. Las CAP1 son proteínas CAP2 que también se conocen como FADD / MORT1, una molécula adaptadora con un dominio de muerte. CAP4 también se llama FLICE, una cisteína proteasa con dos dominios efectores de muerte. CAP3 es el prodominio de FLICE generado durante la activación proteolítica. Una vez que el DISC se ensambla, permite que ocurra la señalización APO-1, lo que desencadena la muerte celular. Para hacer esto, se deben activar objetivos posteriores como FLICE . En su estado inactivo, se cree que los dos dominios de muerte de FLICE se unen y evitan su activación. Una vez que APO-1 se agrega dentro del citosol, recluta FADD, CAP3 y FLICE al receptor, donde FLICE se modifica en varias subunidades activas, que tienen la capacidad de escindir una variedad de sustratos. Esta actividad proteolítica da como resultado una cascada de activación de caspasas y, en última instancia, muerte celular. Esta actividad apoptótica es fundamental para la homeostasis tisular y la función inmunitaria.
Factores inhibidores
La apoptosis mediada por APO-1 puede inhibirse por una variedad de factores, incluidos los inhibidores de caspasa viral CrmA y p35 , así como proteínas inhibidoras de FLICE virales conocidas como v-FLIP. Cuando están en presencia de APO-1, los v-FLIP se unen preferentemente y evitan que se reclute procaspasa-8; como tal, la apoptosis se detiene. Los seres humanos tienen un homólogo de v-FLIP conocido como c-FLIP, que se presenta en dos formas endógenas (c-FLIPL (largo) y c-FLIPS (corto)). Estos son similares en estructura a la procaspasa-8, pero carecen de los aminoácidos necesarios para la actividad catalítica de la caspasa-8. Se cree que c-FLIP puede participar en la modulación del sistema inmunológico, ya que c-FLIPS se regula al alza tras la estimulación del receptor de células T. Además, como se sabe que la alta expresión de FLIP promueve el crecimiento tumoral, estas moléculas inhibidoras juegan un papel en la proliferación del cáncer.
El DISC ha sido implicado como un posible objetivo de desarrollo de fármacos para varios cánceres, incluidos leucemia, glioma y cáncer de colon. En células de glioma, se ha demostrado que los efectos de TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral) inducen apoptosis mediada por DISC. Específicamente, TRAIL funciona activando dos receptores de muerte, DR4 y DR5; estos se unen a FADD, que luego interactúa con caspasa-8 para ensamblar el DISC. Las células tumorales muestran una sensibilidad variable a la apoptosis modulada por TRAIL, dependiendo de la presencia de proteínas FLIP antiapoptóticas. Además, los estudios en leucemia han indicado que el inhibidor de histona desacetilasa LAQ824 aumenta la apoptosis al disminuir los niveles de expresión de los c-FLIP. Como tales, estos inhibidores son objetivos prometedores para la terapia contra el cáncer.
Referencias
enlaces externos
- DISC + (Muerte + Inducción + Señalización + Complejo) en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .