Coniine - Coniine
 ( S ) -Coniine
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| Nombres | |
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Nombre IUPAC
( 2S ) -2-propilpiperidina
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.006.621 
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| Número CE | |
| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Tablero CompTox ( EPA )
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| Propiedades | |
| C 8 H 17 N | |
| Masa molar | 127,231 g · mol −1 |
| Punto de fusion | -2 ° C (28 ° F; 271 K) |
| Punto de ebullición | 166 a 167 ° C (331 a 333 ° F; 439 a 440 K) |
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Índice de refracción ( n D )
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1.4505 |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar ( ¿qué es ?)
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| Referencias de Infobox | |
La coniina es un compuesto químico venenoso , un alcaloide presente y aislable de la cicuta venenosa ( Conium maculatum ), donde su presencia ha sido una fuente de importante interés económico, médico e histórico-cultural; la coniina también es producida por la planta de jarra amarilla ( Sarracenia flava ) y el perejil de los tontos ( Aethusa cynapium ). Su ingestión y exposición prolongada son tóxicas para los seres humanos y todas las clases de ganado; su mecanismo de intoxicación implica la alteración del sistema nervioso central, con muerte causada por parálisis respiratoria . La biosíntesis de coniina contiene como penúltimo paso la ciclación no enzimática de 5-oxooctilamina a γ-coniceína, una base de Schiff que se diferencia de la coniina sólo por su doble enlace carbono-nitrógeno en el anillo . Esta vía da como resultado una coniina natural que es una mezcla, un racemato, compuesta por dos enantiómeros, los estereoisómeros ( S ) - (+) - coniina y ( R ) - (-) - coniina, dependiendo de la dirección que tome la cadena que ramas del anillo. Ambos enantiómeros son tóxicos, siendo el enantiómero ( R ) el más biológicamente activo y tóxico de los dos en general. Coniine ocupa un lugar en la historia de la química orgánica como el primero de la clase importante de alcaloides en ser sintetizado por Albert Ladenburg en 1886, y ha sido sintetizado en el laboratorio de varias formas únicas hasta los tiempos modernos.
El envenenamiento por cicuta ha sido una preocupación humana periódica, una preocupación veterinaria habitual y ha tenido acontecimientos importantes en la historia humana y cultural. En particular, en 399 a. C., Sócrates fue condenado a muerte por beber una mezcla de cicuta venenosa que contenía coniína .
Origen natural
La cicuta venenosa ( Conium maculatum ) contiene cantidades altamente tóxicas de conina. Su presencia en las tierras de cultivo es un problema para los ganaderos porque los animales se lo comerán si no están bien alimentados o si la cicuta se mezcla con pasto. La coniina está presente en Conium maculatum como una mezcla de los enantiómeros R - (-) - y S - (+) - .
Coniine también se encuentra en Sarracenia flava , la planta de jarra amarilla. La planta de jarra amarilla es una planta carnívora endémica del sureste de los Estados Unidos. La planta utiliza una mezcla de azúcar y coniína para atraer y envenenar simultáneamente insectos, que luego caen en un tubo digestivo. La coniina también se encuentra en Aethusa cynapium , comúnmente conocida como perejil de los tontos.
Historia de los aislamientos naturales
La historia de la coniina está ligada comprensiblemente a la planta de la cicuta venenosa, ya que el producto natural no fue sintetizable hasta la década de 1880. Los judíos en el Medio Oriente fueron envenenados por coniina después de consumir codornices en el área que usualmente comían semillas de cicuta, y los griegos en la isla de Lesbos que también consumían codornices sufrieron el mismo envenenamiento, causando mioglobinuria y daño renal agudo . El envenenamiento por cicuta más famoso ocurrió en 399 a. C., cuando se cree que el filósofo Sócrates consumió un líquido infundido con cicuta para ejecutar su sentencia de muerte, habiendo sido condenado por impiedad hacia los dioses y la corrupción de la juventud. El jugo de cicuta se usaba a menudo para ejecutar a criminales en la antigua Grecia .
La cicuta ha tenido un uso médico limitado a lo largo de la historia. Los griegos lo usaban no solo como pena capital, sino también como antiespasmódico y tratamiento para la artritis . Los libros del siglo X dan fe del uso médico de los anglosajones. En la Edad Media se creía que la cicuta podía usarse para curar la rabia; en la última época europea llegó a asociarse con ungüentos voladores en la brujería. Los nativos americanos usaban extracto de cicuta como veneno para flechas .
Si bien la planta de jarra amarilla y el perejil de los tontos también contienen coniina, no hay informes de usos tradicionales de estas plantas.
Farmacología y toxicología
El enantiómero ( R ) - (-) de la conina es el más biológicamente activo, al menos en un sistema (células TE-671 que expresan receptores neuromusculares nicotínicos fetales humanos), y en el bioensayo en ratón, el mismo enantiómero y la mezcla racémica son aproximadamente dos -veces más tóxico que el enantiómero ( S ) - (+) (ver más abajo).
La coniina, como racemato o como enantiómero puro, comienza uniendo y estimulando el receptor nicotínico en la membrana postsináptica de la unión neuromuscular . La despolarización subsiguiente da como resultado toxicidad nicotínica; como la coniina permanece unida al receptor, el nervio permanece despolarizado, inactivándolo. Esto da como resultado, sistémicamente, una parálisis flácida , una acción similar a la de la succinilcolina, ya que ambos son bloqueadores neuromusculares despolarizantes. Los síntomas de parálisis generalmente ocurren dentro de media hora, aunque la muerte puede demorar varias horas. El sistema nervioso central no se ve afectado: la persona permanece consciente y consciente hasta que la parálisis respiratoria provoca el cese de la respiración. La parálisis muscular flácida es una parálisis ascendente, afectando primero las extremidades inferiores. La persona puede tener una convulsión hipóxica justo antes de la muerte, disfrazada por la parálisis muscular de tal manera que la persona puede temblar débilmente. La causa de la muerte es la falta de oxígeno en el cerebro y el corazón como consecuencia de la parálisis respiratoria, por lo que una persona envenenada puede recuperarse si se puede mantener la ventilación artificial hasta que la toxina se elimine del sistema de la víctima.
Las LD 50 valores (en ratón, iv administrados) para el R - (-) y S - (+) enantiómeros y el racemato, son de aproximadamente 7 y 12, y 8 miligramos por kilogramo, respectivamente.
Propiedades químicas
(+/–) - Coniine fue aislada por primera vez por Giesecke, pero la fórmula fue sugerida por Blyth y definitivamente establecida por Hoffmann .
Desde entonces se ha determinado que la D - ( S ) -conina es un líquido alcalino incoloro, con un olor penetrante y un sabor a quemado; tiene D 0 ° 0,8626 y D 19 ° 0,8438, índice de refracción n 23 ° D 1,4505, y es dextrorrotatorio, [α] 19 ° D + 15,7 ° (consulte los comentarios relacionados en la sección Rotación específica a continuación ). L - ( R ) -Coniine tiene [α] 21 ° D 15 ° y en otros aspectos se parece a su isómero D , pero las sales tienen puntos de fusión ligeramente diferentes; el platinicloruro tiene un pf. 160 ° C (Löffler y Friedrich informan 175 ° C), el pf de auricloruro. 59 ° C.
Solubilidad
La coniina es ligeramente soluble (1 en 90) en agua fría, menos en agua caliente, por lo que una solución fría clara se vuelve turbia cuando se calienta. Por otro lado, la base disuelve aproximadamente un 25% del agua a temperatura ambiente. Se mezcla con alcohol en todas las proporciones, es fácilmente soluble en éter y la mayoría de disolventes orgánicos. La coniina se disuelve en disulfuro de carbono , formando un tiocarbamato complejo.
Cristalización
La coniina se solidifica en una masa cristalina blanda a -2 ° C. Se oxida lentamente en el aire. Las sales cristalizan bien y son solubles en agua o alcohol. El hidrocloruro, B • HCl, cristaliza en agua en rombos, pf. 220 ° C, [α] 20 ° D + 10,1 °; el bromhidrato, en agujas, pf. 211 ° C, y el tartrato de ácido D , B • C 4 H 6 O 6 • 2 H 2 O, en cristales rómbicos, pf. 54 ° C. El platinicloruro, (B • HCl) 2 • PtCl 4 • H 2 O, se separa de la solución concentrada como un aceite, que solidifica a una masa de cristales de color amarillo anaranjado, pf. 175 ° C (seco). El auricloruro, B • HAuCl 4 , cristaliza en reposo, pf. 77 ° C. El picrato forma pequeñas agujas amarillas, pf. 75 ° C, de agua caliente. Los derivados de 2,4-dinitrobenzoílo y 3,5-dinitrobenzoílo tienen mps. 139,0–139,5 ° C y 108–9 ° C respectivamente. El precipitado proporcionado por la solución de yoduro de potasio-cadmio es cristalino, pf. 118 ° C, mientras que el dado por la nicotina con este reactivo es amorfo.
Cambios de color
Coniine no da coloración con ácido sulfúrico o nítrico . El nitroprusiato de sodio da un color rojo intenso, que desaparece con el calentamiento, pero reaparece al enfriar, y los aldehídos lo cambian a azul o violeta .
Rotacion especifica
La composición estereoquímica de la "coniina" es un asunto de cierta importancia, ya que sus dos enantiómeros no tienen propiedades biológicas idénticas, y muchos de los estudios farmacológicos más antiguos sobre este compuesto se llevaron a cabo utilizando la mezcla isomérica de origen natural . S - (+) - Coniine tiene una rotación específica, [α] D , de + 8,4 ° (c = 4,0, en CHCl 3 ). Estos autores señalan que el valor de Ladenburg, + 15 °, es para una muestra "limpia", es decir, sin diluir. Un valor igualmente alto de + 16 ° para el [α] D de "coniine" se da, sin citar explícitamente la fuente, en The Merck Index . El valor de + 7,7 ° (c = 4,0, CHCl 3 ) para S - (+) - coniina sintética y -7,9 ° (c = 0,5, CHCl 3 ) para R - (-) - coniina sintética lo dan otros químicos. Las sales de hidrocloruro de los enantiómeros ( S ) - (+) y ( R ) - (-) de coniina tienen valores de [α] D de + 4,6 ° y -5,2 °, respectivamente (c = 0,5, en metanol).
Síntesis
La síntesis original (que se muestra a continuación) de Coniine fue realizada por Ladenburg en 1886. Ladenburg calentó yoduro de N-metilpiridina a 250 ° C, para obtener 2-metilpiridina . Luego realizó una condensación de Knoevenagel con acetaldehído en cloruro de zinc anhidro para producir 2-propenilpiridina. De hecho, Ladenburg usó paraldehído , un trímero cíclico de acetaldehído que forma acetaldehído fácilmente al calentarlo. Finalmente, la 2-propenilpiridina se redujo con sodio metálico en etanol para proporcionar conina racémica (±). La cristalización fraccionada de coniina racémica con (+) - ácido tartárico produjo coniina enantiopura .
El esquema propuesto por Ladenburg dio escasos rendimientos, por lo que la búsqueda de rutas alternativas estaba abierta. Se observa un rendimiento ligeramente mejor si se calientan 2-metilpiridina y acetaldehído en un tubo sellado con ácido clorhídrico durante 10 horas. Se forma una mezcla de 2-propenilpiridina y 2-cloropropilpiridina y posteriormente se reduce con sodio en etanol para dar rac -coniina. Nota: aunque el siguiente esquema muestra un solo enantiómero de coniina, la reacción final produce una mezcla racémica que luego se separa
En 1907 se propuso otra ruta con mejor rendimiento. Primero, la 2- (2'-hidroxipropil) piridina se reduce con fósforo y ácido yodhídrico fumante a 125 ° C. En segundo lugar, el producto se trata con polvo de zinc y agua. Finalmente, el producto del segundo paso se trata con sodio en etanol. Nota: aunque el gráfico siguiente muestra un solo enantiómero de coniína, esta reacción produce una mezcla racémica que luego se purifica y separa.
Se han efectuado varias otras síntesis de conina, de las cuales la de Diels y Alder es de especial interés. El aducto inicial de piridina y acetilendicarboxilato de dimetilo es tetrametilquinolizina-1,2,3,4-tetracarboxilato, que al oxidarse con ácido nítrico diluido se convierte en trimetil indolizina-tricarboxilato. Esta, por hidrólisis y descarboxilación, proporciona indolizina , cuyo octahidro derivado, también conocido como octahidropirrocolina, se convierte por el método del bromuro de cianógeno sucesivamente en la bromcianoamida, cianoamida y rac. -coniina. Ochiai y Tsuda describen una síntesis del alcaloide a partir de indolizina (pirrocolina).
La preparación de L - ( R ) -coniina mediante la reducción de β-coniceína ( L -propenilpiperidina) por Löffler y Friedrich proporciona un medio para convertir la conhidrina en L- ( R ) -coniina. Hess y Eichel informaron, incorrectamente, que la pelletierina era el aldehído (β-2-piperidil-propaldehído) correspondiente a la coniina, y produjo racconiina cuando su hidrazona se calentó con etóxido de sodio en etanol a 156-170 ° C. Según estos autores, la D - ( S ) -coniina se vuelve casi ópticamente inactiva cuando se calienta con hidróxido de bario y alcohol a 180-230 ° C. Leithe ha demostrado mediante la observación de la rotación óptica del ácido (+) - pipecólico ( ácido piperidin-2-carboxílico) y algunos de sus derivados en condiciones variables, que debe pertenecer a la serie D de aminoácidos .
Actualmente, la coniina y muchos otros alcaloides se pueden sintetizar de forma estereoselectiva . Por ejemplo, la reacción de transferencia de 1,3-quiralidad catalizada por Pd puede transformar estereoespecíficamente un solo enantiómero de un alcohol alílico en una estructura cíclica (en este caso, una piperidina). De esta forma, a partir de (S) -alcohol se obtiene un (S) -enantiómero de Coniine y viceversa. Sorprendentemente, la separación del alcohol racémico en diferentes enantiómeros se realiza con la ayuda de la lipasa de Candida antarctica .
Biosíntesis
La biosíntesis de coniina todavía se está investigando, pero se ha dilucidado gran parte de la vía. Originalmente se pensó que usaba 4 grupos acetilo como compuestos de alimentación para la policétido sintasa que forma la coniina, de hecho se deriva de dos malonil y un butiril CoA, que se derivan de la forma habitual de acetil-CoA.
Elongación adicional de butiril-CoA usando 2 formas de malonil-CoA 5-cetooctanal. El cetooctanal luego se somete a transaminación usando alanina: aminotransferasa 5-ceto-octanal. Luego, la amina se cicla espontáneamente y se deshidrata para formar el precursor de coniina γ-coniceína. Esto luego se reduce usando y-coniceína reductasa dependiente de NADPH para formar coniina.
En la cultura popular
Coniine es el arma homicida en la novela de misterio Five Little Pigs de Agatha Christie .
Los estereoisómeros R y S 2-propilpiperidina son una neurotoxina presente en una forma de vida similar a una babosa en The Expanse . Se muestra que la toxina causa una muerte casi instantánea al entrar en contacto con la piel en el programa.
Referencias
Otras lecturas
- Green, Benedict T .; Lee, Stephen T .; Panter, Kip E .; Brown, David R. (2012). "Alcaloides de piperidina: teratógenos humanos y animales alimentarios" (PDF) . Toxicología alimentaria y química . 50 (6): 2049-2055. doi : 10.1016 / j.fct.2012.03.049 . PMID 22449544 . Consultado el 23 de enero de 2017 .