gen candidato - Candidate gene


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El gen candidato enfoque para la realización de asociación genética estudios se centra en las asociaciones entre la variación genética dentro de los genes pre-especificado de interés y fenotipos o estados de enfermedad. Esto está en contraste con el genoma estudios de asociación (GWAS), que escanean todo el genoma para la variación genética común. Los genes candidatos más a menudo se seleccionaron para el estudio en base a priori conocimiento del impacto funcional biológica del gen en el rasgo o enfermedad en cuestión. La razón de ser de centrarse en la variación alélica en determinadas regiones, biológicamente relevantes del genoma es que ciertas mutaciones afectarán directamente a la función del gen en cuestión, y llevar al estado fenotipo o enfermedad que está siendo investigado. Este enfoque por lo general utiliza el estudio de casos y controles de diseño para tratar de responder a la pregunta: "¿Es un alelo de un gen candidato se ve con más frecuencia en los sujetos con la enfermedad que en los sujetos sin la enfermedad?" Los genes candidatos hipótesis de ser asociados con rasgos complejos generalmente no se han replicado por subsiguiente Nierba. El fracaso de los estudios de genes candidatos para arrojar luz sobre los genes específicos que subyacen a tales rasgos se ha atribuido a la insuficiencia de potencia estadística .

Selección

Genes candidatos adecuados se seleccionan generalmente basado en conocida biológica, fisiológica, o relevancia funcional de la enfermedad en cuestión. Este enfoque está limitado por su dependencia de los conocimientos existentes acerca de la biología conocida o teórica de la enfermedad. Sin embargo, las herramientas moleculares más recientemente desarrollados están permitiendo penetración en mecanismos de la enfermedad y la localización de las regiones potenciales de interés en el genoma. Estudios de asociación del genoma y de rasgos cuantitativos locus cartografía (QTL) examinar la variación común a través de todo el genoma, y como tal pueden detectar una nueva región de interés que se encuentra en o cerca de un gen candidato potencial. Microarrays de datos permiten a los investigadores examinar la expresión diferencial de genes entre los casos y controles, y pueden ayudar a identificar nuevos genes potenciales de interés.

La gran variabilidad entre los organismos a veces puede hacer que sea difícil distinguir la variación normal en SNP de un gen candidato de variación asociado a la enfermedad. En el análisis de grandes cantidades de datos, hay varios otros factores que pueden ayudar a conducir a la variante más probable. Estos factores incluyen prioridades en SNPs, riesgo relativo de cambio funcional en los genes, y el desequilibrio de ligamiento entre los SNPs.

Además, la disponibilidad de información genética a través de bases de datos en línea permite a los investigadores para extraer los datos existentes y los recursos basados ​​en la web para los nuevos objetivos de genes candidatos. Muchas bases de datos en línea están disponibles para la investigación de genes entre especies.

  • Gen es uno de esos base de datos que permite el acceso a la información sobre los fenotipos, caminos, y variaciones de muchos genes a través de especies.
  • Al examinar la funcionalidad entre los genes en las vías, el Consorcio de Ontología Genética puede ayudar a trazar estas relaciones. El Proyecto GO describe productos de los genes de tres maneras diferentes a través de una especie de forma independiente: procesos biológicos, componentes celulares y funciones moleculares. Con esta información se puede avanzar en el conocimiento a priori de una vía y así ayudar a elegir el gen candidato más probable que participan.
  • Topp génica es otra base de datos útil que permite a los usuarios priorizar genes candidatos utilizando anotaciones funcionales o de análisis de red. ToppGene ayudas investigadores en la selección de un subconjunto de genes candidatos probables a partir de grandes conjuntos de genes candidatos, probablemente descubiertos a través de tecnologías de genoma de alto rendimiento.

Antes de la aproximación candidato-gen

Antes de que el enfoque de gen candidato fue completamente desarrollado, se utilizaron varios otros métodos para identificar genes relacionados con estados de enfermedad. Estos métodos estudiados vinculación genética y clonación posicional mediante el uso de una pantalla genética, y fueron eficaces en la identificación de genes de riesgo relativo en enfermedades mendelianas. Sin embargo, estos métodos no son tan beneficiosos en el estudio de enfermedades complejas, por varias razones:

  1. Enfermedades complejas tienden a variar tanto en la edad de aparición y la gravedad. Esto puede ser debido a la variación en la penetrancia y expresividad . Para la mayoría de las enfermedades humanas, expresividad variable del fenotipo de la enfermedad es la norma. Esto hace que la elección de un determinado grupo de edad o marcador fenotípico más difícil seleccionar para su estudio.
  2. Los orígenes de la enfermedad compleja implican muchas vías biológicas, algunas de las cuales pueden diferir entre fenotipos de la enfermedad.
  3. Lo más importante, las enfermedades complejas a menudo ilustran la heterogeneidad genética - múltiples genes se pueden encontrar que interactúan y producen un estado de enfermedad. A menudo, cada gen individual es parcialmente responsable del fenotipo producido y riesgo global para el trastorno.

A pesar de los inconvenientes de los estudios de análisis de ligamiento, son sin embargo útiles en estudios preliminares para aislar genes relacionados con la enfermedad.

críticas

Un estudio de genes candidatos busca el equilibrio entre el uso de datos mientras se intenta minimizar la posibilidad de crear resultados falsos positivos o negativos. Debido a este equilibrio a menudo puede ser difícil, hay varias críticas al enfoque de genes candidatos que son importantes para entender antes de comenzar un estudio de este tipo. Por ejemplo, el enfoque de gen candidato se ha demostrado que produce una alta tasa de falsos positivos, que requiere que los resultados de las asociaciones genéticas individuales pueden tratar con gran precaución.

Una crítica es que los resultados de los estudios de asociación dentro candidato de genes no han sido replicados con facilidad en los estudios de seguimiento. Estratificación de la población a menudo se ha culpado de esta incoherencia; Por lo tanto, se debe tener cuidado en lo que respecta a los criterios que definen un determinado fenotipo, así como otras variaciones en el diseño del estudio.

Además, debido a que estos estudios incorporan a priori del conocimiento, algunos críticos argumentan que nuestro conocimiento no es suficiente para hacer predicciones a partir. Por lo tanto, resultados obtenidos de estos enfoques 'hipótesis impulsada' dependen de la capacidad de seleccionar candidatos plausibles a partir del genoma, en lugar de utilizar un enfoque en el anonimato. El conocimiento limitado de la enfermedad compleja puede dar lugar a 'información cuello de botella', que puede ser superado por la genómica comparativa entre diferentes especies. Este sesgo también se puede superar eligiendo cuidadosamente los genes sobre la base de qué factores son los más propensos a estar involucrados en el fenotipo.

Estas críticas son importantes para recordar como uno examina su enfoque experimental. Con cualquier otro método científico, el enfoque del gen candidato en sí está sujeta a la crítica, pero todavía demostrado ser una herramienta de gran alcance eficaz para el estudio de la composición genética de los rasgos complejos .

Su uso en estudios de investigación

El enfoque de gen candidato es una potente herramienta para el estudio de enfermedades complejas, en particular si sus limitaciones son superados por un enfoque amplia complementaria. Uno de los primeros éxitos en este campo fue encontrar una única mutación de base en la región no codificante de la APOC3 (gen C3 apolipoproteína) que asocia con un mayor riesgo de hipertrigliceridemia y aterosclerosis. En un estudio de Kim et al., Genes relacionados con el rasgo de la obesidad en ambos cerdos y seres humanos fueron descubiertos usando la genómica comparativa y heredabilidad cromosómico. Mediante el uso de estos dos métodos, los investigadores fueron capaces de superar las críticas que los estudios de genes candidatos se centran exclusivamente en el conocimiento previo. Genómica comparativa se completó mediante el examen tanto humanos como cerdo QTL a través de un método conocido como GCTA ( análisis rasgo complejo en todo el genoma ), que permitió a los investigadores a continuación, asignar la varianza genética a cromosomas específicos. Esto permitió que el parámetro de la heredabilidad para proporcionar comprensión de dónde variación fenotípica estaba en regiones cromosómicas específicas, extendiendo así a marcadores candidatos y los genes dentro de estas regiones. Otros estudios también pueden utilizar métodos computacionales para encontrar genes candidatos en una forma generalizada, complementarios, como un estudio por Tiffin et al. el estudio de los genes vinculados a la diabetes tipo 2.

Muchos estudios han utilizado de manera similar genes candidatos como parte de un enfoque multidisciplinario para el examen de un rasgo o fenotipo. Un ejemplo de la manipulación de genes candidatos puede ser visto en un estudio realizado por Martín E. Feder en las proteínas de choque térmico y su función en la Drosophila melanogaster . Feder diseñó un enfoque holístico para estudiar la Hsp70, un gen candidato que se cree que juega un papel en cómo un organismo adaptado al estrés. Drosophila es un organismo modelo muy útil para estudiar este rasgo debido a la forma en que puede admitir un número diverso de enfoques genéticos para estudiar un gen candidato. Los diferentes enfoques de este estudio se incluyeron tanto la modificación genética del gen candidato (mediante recombinación homóloga específica de sitio y la expresión de varias proteínas), así como el examen de la variación natural de la Hsp70. Llegó a la conclusión de que los resultados de estos estudios dieron una visión multifacética de la Hsp70. Por Engineering y la modificación de estos genes candidatos, que fueron capaces de confirmar las formas en que este gen se relacionó con un fenotipo cambio. Comprender el contexto histórico y natural en el que estos fenotipos operan mediante el examen de la estructura del genoma natural, complementado esto.

referencias

enlaces externos