Molécula de adhesión de células neurales - Neural cell adhesion molecule
La molécula de adhesión de células neurales ( NCAM ), también llamada CD56 , es una glicoproteína de unión homofílica expresada en la superficie de las neuronas , la glía y el músculo esquelético . Aunque CD56 a menudo se considera un marcador de compromiso de linaje neural debido a su sitio de descubrimiento, la expresión de CD56 también se encuentra, entre otros, en el sistema hematopoyético. Aquí, la expresión de CD56 se asocia principalmente con, pero no se limita a, células asesinas naturales . Se ha detectado CD56 en otras células linfoides, incluidas las células gamma delta (γδ) Τ y las células T CD8 + activadas , así como en las células dendríticas. Se ha implicado que NCAM tiene un papel en la adhesión célula-célula, el crecimiento de neuritas, la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria.
Formas, dominios y unión homofílica
NCAM es una glicoproteína de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig). Se producen al menos 27 ARNm de NCAM empalmados alternativamente, lo que da una amplia diversidad de isoformas de NCAM. Las tres isoformas principales de NCAM varían solo en su dominio citoplásmico :
- NCAM-120kDa (GPI anclado)
- NCAM-140kDa (dominio citoplásmico corto)
- NCAM-180kDa (dominio citoplásmico largo)
El dominio extracelular de NCAM consta de cinco dominios similares a inmunoglobulina (Ig) seguidos de dos dominios de fibronectina tipo III (FNIII). Se ha demostrado que los diferentes dominios de NCAM tienen diferentes roles, estando los dominios Ig implicados en la unión homofílica a NCAM y los dominios FNIII implicados en la señalización que conduce al crecimiento de neuritas.
La unión homofílica ocurre entre moléculas NCAM en superficies opuestas ( trans- ) y moléculas NCAM en la misma superficie ( cis- ) 1. Existe mucha controversia sobre cómo se organiza exactamente la unión homofílica de NCAM tanto en trans como en cis . Los modelos actuales sugieren que se produce una unión trans- homofílica entre dos moléculas de NCAM que se unen de forma antiparalela entre los cinco dominios de Ig o solo entre IgI e IgII. Se cree que la unión cis- homofílica se produce por interacciones entre IgI e IgII, e IgI e IgIII, formando un multímero NCAM de orden superior. Ambos isómeros cis y trans- NCAM homofílica unión han demostrado ser importantes en NCAM “activación” que conduce a la emergencia de neuritas.
Exones menores
Otra capa de complejidad se crea mediante la inserción de otros exones "menores" en la transcripción NCAM. Los dos más notables son:
- El vaso ( VA dominio riable S pliced E xon) exón que se cree que se correlacionan con una inhibición de la excrecencia de neuritas propiedades promotoras de NCAM.
- el MSD ( M uscle S ESPECÍFICOS D omain), que se cree que desempeñan un papel positivo en mioblastos de fusión. En el músculo esquelético se encuentra en las tres isoformas de NCAM, aumentando su PM , dando isoformas NCAM-125, NCAM-145 y NCAM-185, pero se encuentra más comúnmente en la isoforma NCAM-125.
Modificación post-traduccional
NCAM exhibe glicoformas ya que puede modificarse postraduccionalmente mediante la adición de ácido polisálico (PSA) al quinto dominio Ig, que se cree que anula sus propiedades de unión homofílica y puede conducir a una adhesión celular reducida importante en la migración e invasión celular. Se ha demostrado que el PSA es fundamental para el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que la eliminación del PSA de NCAM por la enzima endoneuraminidasa (EndoN) elimina la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD).
Expresión en células normales
La molécula de adhesión de células neurales NCAM1 aparece en las células embrionarias tempranas y es importante en la formación de colectivos celulares y sus límites en los sitios de morfogénesis .
Más adelante en el desarrollo, la expresión de NCAM1 (CD56) se encuentra en varios tejidos diferenciados y es una de las principales adherencias que media la CAM entre neuronas y entre neuronas y músculos.
Función
Se cree que NCAM indica que induce el crecimiento de neuritas a través del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) y actúa sobre la vía de señalización p59Fyn.
En los nervios, NCAM1 regula las interacciones homofílicas (similares) entre neuronas y entre neuronas y músculo; se asocia con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) y estimula la actividad tirosina quinasa del receptor para inducir el crecimiento de neuritas. Cuando las células de la cresta neural dejan de producir N-CAM y N-cadherina , y comienzan a mostrar receptores de integrina , las células se separan y migran.
Durante la hematopoyesis , CD56 es el marcador prototípico de las células NK , también presente en el subconjunto de células T CD4 + y células T CD8 + .
En la adhesión celular , CD56 contribuye a la adhesión célula-célula o adhesión célula-matriz durante el desarrollo embrionario .
Patología
En patología anatómica , los patólogos utilizan la inmunohistoquímica CD56 para reconocer ciertos tumores.
- Las células normales que se tiñen positivamente para CD56 incluyen las células NK , las células T activadas , el cerebro y el cerebelo y los tejidos neuroendocrinos .
- Los tumores que son CD56 positivos son mieloma , leucemia mieloide , tumores neuroendocrinos , tumor de Wilms , neuroblastoma , linfoma extraganglionar de células NK / T, tipo nasal , carcinoma de células acinares pancreáticas , feocromocitoma , paraganglioma , carcinoma de pulmón de células pequeñas y sarcoma de Ewing familia de tumores.
Cáncer
Un miembro de la superfamilia NCAM, el gen NCAM2 se ha observado progresivamente regulado a la baja en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. Por esta razón, es probable que NCAM2 se asocie con tumorigénesis y puede ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino .
Enfermedad de Alzheimer
NCAM2 se encuentra en niveles más bajos en las sinapsis del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y se encuentra descompuesto por beta-amiloide.
Rabia
La NCAM ha sido identificada como una de las proteínas diana del virus de la rabia, lo que permite la entrada a la célula.
Terapia anti-NCAM
NCAM se ha utilizado como molécula diana para inmunoterapia experimental basada en anticuerpos. Se demostró la radioinmunolocalización exitosa de las metástasis después de administrar inyecciones de radioinmunoconjugados 123J-UJ13a o 131J-UJ13a que se unen a NCAM a niños con neuroblastoma. Los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas fueron tratados con la inmunotoxina anti-NCAM huN901-DM1 en dos estudios clínicos diferentes, que revelaron una toxicidad aceptable y signos de respuesta clínica.
Referencias
enlaces externos
- Neural + Cell + Adhesion + Molecule en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .