CCR5 - CCR5
El receptor de quimiocinas CC tipo 5 , también conocido como CCR5 o CD195 , es una proteína en la superficie de los glóbulos blancos que participa en el sistema inmunológico, ya que actúa como receptor de quimiocinas .
En los seres humanos, el gen CCR5 que codifica la proteína CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3 . Ciertas poblaciones han heredado la mutación Delta 32 , lo que ha provocado la eliminación genética de una parte del gen CCR5. Los portadores homocigotos de esta mutación son resistentes a las cepas trópicas M de la infección por VIH-1 .
Función
La proteína CCR5 pertenece a la familia de receptores de quimiocinas beta de proteínas integrales de membrana . Es un receptor acoplado a proteína G que funciona como receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocinas CC .
Cognados de CCR5 ligandos incluyen CCL3 , CCL4 (también conocida como MIP 1 α y 1 β , respectivamente), y CCL3L1 . Además, CCR5 interactúa con CCL5 (una proteína de citocina quimiotáctica también conocida como RANTES).
CCR5 se expresa predominantemente en células T , macrófagos , células dendríticas , eosinófilos , microglia y una subpoblación de células cancerosas de mama o próstata. La expresión de CCR5 se induce selectivamente durante el proceso de transformación del cáncer y no se expresa en células epiteliales normales de mama o próstata. Aproximadamente el 50% del cáncer de mama humano expresó CCR5, principalmente en el cáncer de mama triple negativo. Los inhibidores de CCR5 bloquearon la migración y la metástasis de las células de cáncer de mama y próstata que expresaban CCR5, lo que sugiere que CCR5 puede funcionar como una nueva diana terapéutica. Estudios recientes sugieren que CCR5 se expresa en un subconjunto de células cancerosas con características de células madre cancerosas, que se sabe que impulsan la resistencia a la terapia, y que los inhibidores de CCR5 aumentan la cantidad de células muertas por la quimioterapia actual. Es probable que CCR5 desempeñe un papel en las respuestas inflamatorias a la infección, aunque no está claro cuál es su papel exacto en la función inmunitaria normal. Las regiones de esta proteína también son cruciales para la unión del ligando de quimiocinas, la respuesta funcional del receptor y la actividad del correceptor del VIH.
VIH
El VIH-1 usa más comúnmente los receptores de quimiocinas CCR5 y / o CXCR4 como correceptores para ingresar a las células inmunológicas diana. Estos receptores se encuentran en la superficie de las células inmunitarias del huésped, por lo que proporcionan un método de entrada para que el virus VIH-1 infecte la célula. La estructura de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 es esencial para permitir la entrada viral del VIH-1 en una célula huésped diana. La estructura de la glicoproteína de la envoltura consta de dos subunidades de proteínas escindidas de un precursor de la proteína Gp160 codificada por el gen env del VIH-1 : la subunidad externa Gp120 y la subunidad transmembrana Gp41. Esta estructura de glicoproteína de envoltura está dispuesta en una estructura en forma de espiga ubicada en la superficie del virión y consta de un trímero de heterodímeros Gp120-Gp41. La proteína de la envoltura Gp120 es un imitador de quimiocinas. Aunque carece de la estructura única de una quimiocina, todavía es capaz de unirse a los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. Durante la infección por VIH-1, la subunidad de glicoproteína de la envoltura Gp120 se une a una glicoproteína CD4 y un correceptor de VIH-1 expresados en una célula diana, formando un complejo heterotrimérico. La formación de este complejo estimula la liberación de un péptido fusogénico, lo que hace que la membrana viral se fusione con la membrana de la célula huésped diana. Debido a que la unión a CD4 sola a veces puede resultar en el desprendimiento de gp120, la gp120 debe unirse a continuación al correceptor CCR5 para que se produzca la fusión. El extremo amino sulfatado con tirosina de este correceptor es el "determinante esencial" de la unión a la glicoproteína gp120. El correceptor también reconoce la región V1-V2 de gp120 y la hoja puente (una hoja β antiparalela de 4 hebras que conecta los dominios interior y exterior de gp120). El tallo V1-V2 puede influir en el "uso del correceptor a través de su composición de péptidos, así como por el grado de glicosilación ligada a N". Sin embargo, a diferencia de V1-V2, el bucle V3 es muy variable y, por tanto, es el determinante más importante de la especificidad del correceptor. Los ligandos normales para este receptor, RANTES , MIP-1β y MIP-1α , pueden suprimir la infección por VIH-1 in vitro . En los individuos infectados por el VIH, los virus que usan CCR5 son las especies predominantes aisladas durante las primeras etapas de la infección viral, lo que sugiere que estos virus pueden tener una ventaja selectiva durante la transmisión o la fase aguda de la enfermedad. Además, al menos la mitad de todos los individuos infectados albergan solo virus que usan CCR5 durante el curso de la infección.
CCR5 es el correceptor principal utilizado por gp120 secuencialmente con CD4. Esta unión da como resultado que gp41, el otro producto proteico de gp160, se libere de su conformación metaestable y se inserte en la membrana de la célula huésped. Aunque no se ha confirmado, la unión de gp120-CCR5 implica dos pasos cruciales: 1) El extremo amino sulfatado con tirosina de este correceptor es un "determinante esencial" de la unión a gp120 (como se indicó anteriormente) 2) Después del paso 1 ., debe haber una acción recíproca (sinergia, intercomunicación) entre gp120 y los dominios transmembrana CCR5.
CCR5 es esencial para la propagación de la cepa R5 del virus VIH-1. El conocimiento del mecanismo por el cual esta cepa de VIH-1 media la infección ha impulsado la investigación sobre el desarrollo de intervenciones terapéuticas para bloquear la función de CCR5. Se han diseñado varios nuevos fármacos experimentales contra el VIH, denominados antagonistas del receptor CCR5 , para interferir con la unión entre la proteína de la envoltura Gp120 y el correceptor CCR5 del VIH. Estos medicamentos experimentales incluyen PRO140 ( CytoDyn ), Vicriviroc (los ensayos de fase III se cancelaron en julio de 2010) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) y Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). Maraviroc fue aprobado para su uso por la FDA en agosto de 2007. Es el único hasta ahora aprobado por la FDA para uso clínico, convirtiéndose así en el primer inhibidor de CCR5. Un problema de este enfoque es que, si bien CCR5 es el correceptor principal por el que el VIH infecta las células, no es el único correceptor de este tipo. Es posible que, bajo presión selectiva, el VIH evolucione para utilizar otro correceptor. Sin embargo, el examen de la resistencia viral a AD101, antagonista molecular de CCR5, indicó que los virus resistentes no cambiaron a otro correceptor (CXCR4), pero persistieron en el uso de CCR5: se unieron a dominios alternativos de CCR5 o al receptor en un mayor afinidad. Sin embargo, debido a que todavía hay otro correceptor disponible, es probable que la falta del gen CCR5 no lo haga a uno inmune al virus; simplemente sería más difícil para el individuo contraerlo. Además, el virus todavía tiene acceso a CD4. A diferencia de CCR5, que no es necesario (como lo demuestran quienes llevan una vida sana incluso cuando carecen del gen como resultado de la mutación delta32), el CD4 es fundamental en el sistema de defensa inmunológico del cuerpo. Incluso sin la disponibilidad de cualquiera de los correceptores (incluso CCR5), el virus aún puede invadir las células si gp41 pasara por una alteración (incluida su cola citoplasmática) que resultara en la independencia de CD4 sin la necesidad de CCR5 y / o CXCR4 como una puerta.
Cáncer
La expresión de CCR5 se induce en células epiteliales de mama y próstata tras la transformación. La inducción de la expresión de CCR5 promueve la invasión celular, la migración y la metástasis. La inducción de metástasis implica la localización del sitio metastásico. Se ha demostrado que los inhibidores de CCR5, incluidos maraviroc y leronlimab, bloquean la metástasis pulmonar de líneas celulares de cáncer de mama humano. En estudios preclínicos de ratones inmunocompetentes, los inhibidores de CCR5 bloquearon la metástasis en los huesos y el cerebro. Los inhibidores de CCR5 también reducen la infiltración de macrófagos asociados a tumores. Un estudio clínico de fase 1 de un inhibidor de CCR5 en pacientes con cáncer de colon metastásico muy pretratados demostró una respuesta clínica objetiva y una reducción de la carga tumoral metastásica.
Cerebro
Los niveles elevados de CCR5 son parte de la respuesta inflamatoria al accidente cerebrovascular. El bloqueo de CCR5 con Maraviroc (un medicamento aprobado para el VIH) puede mejorar la recuperación después de un accidente cerebrovascular.
En el cerebro en desarrollo, las quimiocinas como CCR5 influyen en la migración y conexión neuronal. Después del accidente cerebrovascular, parecen disminuir la cantidad de sitios de conexión en las neuronas cercanas al daño.
CCR5-Δ32
CCR5-Δ32 (o CCR5-D32 o CCR5 delta 32) es un alelo de CCR5.
CCR5 Δ32 es una deleción de 32 pares de bases que introduce un codón de parada prematuro en el locus del receptor CCR5, lo que da como resultado un receptor no funcional. Se requiere CCR5 para la entrada del virus VIH-1 trópico M. Los individuos homocigotos (denominados Δ32 / Δ32) para CCR5 Δ32 no expresan receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares y son resistentes a la infección por VIH-1 , a pesar de múltiples exposiciones de alto riesgo. Los individuos heterocigotos (+ / Δ32) para el alelo mutante tienen una reducción superior al 50% en los receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares debido a la dimerización entre los receptores mutantes y de tipo salvaje que interfiere con el transporte de CCR5 a la superficie celular. Los portadores heterocigotos son resistentes a la infección por VIH-1 en comparación con los tipos silvestres y, cuando se infectan, los heterocigotos exhiben cargas virales reducidas y una progresión de 2-3 años más lenta al SIDA en comparación con los tipos silvestres. También se ha demostrado que la heterocigosidad de este alelo mutante mejora la respuesta virológica al tratamiento antirretroviral. CCR5 Δ32 tiene una frecuencia de alelos (heterocigotos) del 10% en Europa y una frecuencia de homocigotos del 1%.
Investigaciones recientes indican que CCR5 Δ32 mejora la cognición y la memoria. En 2016, los investigadores demostraron que eliminar el gen CCR5 de los ratones mejoró significativamente su memoria. CCR5 es un poderoso supresor de la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria; La sobreactivación de CCR5 por proteínas virales puede contribuir a los déficits cognitivos asociados al VIH.
Historia evolutiva y edad del alelo.
El alelo CCR5 Δ32 es notable por su origen reciente, frecuencia inesperadamente alta y distribución geográfica distinta, que en conjunto sugieren que (a) surgió de una sola mutación, y (b) históricamente estuvo sujeto a selección positiva.
Dos estudios han utilizado análisis de ligamiento para estimar la edad de la deleción CCR5 Δ32, asumiendo que la cantidad de recombinación y mutación observada en las regiones genómicas que rodean la deleción CCR5 Δ32 sería proporcional a la edad de la deleción. Utilizando una muestra de 4000 individuos de 38 poblaciones étnicas, Stephens et al. estimó que la deleción CCR5-Δ32 ocurrió hace 700 años (275-1875, intervalo de confianza del 95%). Otro grupo, Libert et al. (1998), utilizaron mutaciones de microsatélites para estimar la edad de la mutación CCR5 Δ32 en 2100 años (700-4800, intervalo de confianza del 95%). Sobre la base de los eventos de recombinación observados, estimaron que la edad de la mutación era de 2250 años (900-4700, intervalo de confianza del 95%). Una tercera hipótesis se basa en el gradiente norte-sur de la frecuencia alélica en Europa, que muestra que la frecuencia alélica más alta se produjo en los países nórdicos y la frecuencia alélica más baja en el sur de Europa. Debido a que los vikingos ocuparon históricamente estos países, es posible que el alelo se extendiera por toda Europa debido a la dispersión vikinga en los siglos VIII al X. Los vikingos fueron reemplazados más tarde por los varangianos en Rusia, lo que puede haber contribuido a la clina observada de este a oeste de la frecuencia de los alelos.
El VIH-1 se transmitió inicialmente de los chimpancés ( Pan troglodytes ) a los humanos a principios de la década de 1900 en el sureste de Camerún, África, a través de la exposición a sangre y fluidos corporales infectados durante la matanza de carne de animales silvestres. Sin embargo, el VIH-1 estuvo efectivamente ausente en Europa hasta la década de 1980. Por lo tanto, dada la edad promedio de aproximadamente 1000 años para el alelo CCR5-Δ32, se puede establecer que el VIH-1 no ejerció presión de selección sobre la población humana durante el tiempo suficiente para alcanzar las frecuencias actuales. Por lo tanto, se han sugerido otros patógenos como agentes de selección positiva para CCR5 Δ32, incluida la peste bubónica ( Yersinia pestis ) y la viruela ( Variola major ). Otros datos sugieren que la frecuencia de alelos experimentó una presión de selección negativa como resultado de patógenos que se generalizaron durante la expansión romana. La idea de que la selección negativa jugó un papel en la baja frecuencia del alelo también está respaldada por experimentos con ratones knockout e Influenza A, que demostraron que la presencia del receptor CCR5 es importante para una respuesta eficiente a un patógeno.
Evidencia de una sola mutación
Varias líneas de evidencia sugieren que el alelo CCR5 Δ32 evolucionó solo una vez. En primer lugar, CCR5 Δ32 tiene una frecuencia relativamente alta en varias poblaciones europeas diferentes, pero está comparativamente ausente en las poblaciones de Asia, Oriente Medio y los indios americanos, lo que sugiere que se produjo una sola mutación después de la divergencia de los europeos con respecto a su antepasado africano. En segundo lugar, el análisis de ligamiento genético indica que la mutación se produce sobre un fondo genético homogéneo, lo que implica que la herencia de la mutación se produjo a partir de un antepasado común. Esto se demostró al mostrar que el alelo CCR5 Δ32 está en un fuerte desequilibrio de ligamiento con microsatélites altamente polimórficos. Más del 95% de los cromosomas CCR5 Δ32 también portaban el alelo IRI3.1-0, mientras que el 88% portaban el alelo IRI3.2. Por el contrario, los marcadores de microsatélites IRI3.1-0 e IRI3.2-0 se encontraron en solo el 2 o el 1,5% de los cromosomas que llevan un alelo CCR5 de tipo salvaje. Esta evidencia de desequilibrio de ligamiento apoya la hipótesis de que la mayoría, si no todos, los alelos CCR5 Δ32 surgieron de un solo evento mutacional. Finalmente, el alelo CCR5 Δ32 tiene una distribución geográfica única que indica un único origen norte seguido de migración. Un estudio que midió las frecuencias alélicas en 18 poblaciones europeas encontró un gradiente de norte a sur, con las frecuencias alélicas más altas en las poblaciones finlandesas y mordvinianas (16%) y las más bajas en Cerdeña (4%).
Selección positiva
En ausencia de selección, una sola mutación tardaría aproximadamente 127.500 años en alcanzar una frecuencia poblacional del 10%. Las estimaciones basadas en la recombinación genética y las tasas de mutación sitúan la edad del alelo entre 1000 y 2000 años. Esta discrepancia es una firma de selección positiva.
Se estima que el VIH-1 entró en la población humana de África a principios del siglo XX; sin embargo, no se notificaron infecciones sintomáticas hasta la década de 1980. Por lo tanto, la epidemia del VIH-1 es demasiado joven para ser la fuente de selección positiva que llevó la frecuencia de CCR5 Δ32 de cero a 10% en 2000 años. Stephens y col. (1998), sugieren que la peste bubónica ( Yersinia pestis ) había ejercido una presión selectiva positiva sobre CCR5 Δ32. Esta hipótesis se basó en el momento y la gravedad de la pandemia de peste negra, que mató al 30% de la población europea de todas las edades entre 1346 y 1352. Después de la peste negra, hubo epidemias intermitentes menos graves. Las ciudades individuales experimentaron una alta mortalidad, pero la mortalidad general en Europa fue solo de un pequeño porcentaje. En 1655-1656, una segunda pandemia llamada "Gran Plaga" mató al 15-20% de la población europea. Es importante destacar que las epidemias de peste fueron intermitentes. La peste bubónica es una enfermedad zoonótica que infecta principalmente a roedores, se transmite por pulgas y solo ocasionalmente infecta a los seres humanos. La infección de persona a persona de la peste bubónica no ocurre, aunque puede ocurrir en la peste neumónica, que infecta los pulmones. Solo cuando la densidad de roedores es baja, las pulgas infectadas se ven obligadas a alimentarse de huéspedes alternativos como los humanos, y en estas circunstancias puede ocurrir una epidemia humana. Basándose en modelos genéticos poblacionales, Galvani y Slatkin (2003) argumentan que la naturaleza intermitente de las epidemias de peste no generó una fuerza selectiva lo suficientemente fuerte como para impulsar la frecuencia alélica de CCR5 Δ32 al 10% en Europa.
Para probar esta hipótesis, Galvani y Slatkin (2003) modelaron las presiones históricas de selección producidas por la peste y la viruela. La peste se modeló de acuerdo con relatos históricos, mientras que la mortalidad por viruela específica por edad se obtuvo de la distribución por edades de los entierros de viruela en York (Inglaterra) entre 1770 y 1812. La viruela infecta preferentemente a los miembros jóvenes y prerreproductivos de la población, ya que son los únicos personas que no están inmunizadas o muertas por infecciones pasadas. Debido a que la viruela mata preferentemente a los miembros prerreproductivos de una población, genera una presión selectiva más fuerte que la peste. A diferencia de la peste, la viruela no tiene un reservorio animal y solo se transmite de persona a persona. Los autores calcularon que si la plaga estuviera seleccionando CCR5 Δ32, la frecuencia del alelo aún sería inferior al 1%, mientras que la viruela ha ejercido una fuerza selectiva suficiente para alcanzar el 10%.
La hipótesis de que la viruela ejerció una selección positiva para CCR5 Δ32 también es biológicamente plausible, ya que los poxvirus, como el VIH, ingresan a los glóbulos blancos utilizando receptores de quimiocinas. Por el contrario, Yersinia pestis es una bacteria con una biología muy diferente.
Aunque los europeos son el único grupo que tiene subpoblaciones con una alta frecuencia de CCR5 Δ32, no son la única población que ha sido objeto de selección por viruela, que tenía una distribución mundial antes de ser declarada erradicada en 1980. Las primeras descripciones inconfundibles de La viruela aparece en el siglo V d.C. en China, el siglo VII d.C. en India y el Mediterráneo, y el siglo X d.C. en el suroeste de Asia. Por el contrario, la mutación CCR5 Δ 32 se encuentra solo en poblaciones de Europa, Asia occidental y África del Norte. La frecuencia anormalmente alta de CCR5 Δ32 en estas poblaciones parece requerir tanto un origen único en el norte de Europa como la posterior selección por viruela.
Costos potenciales
CCR5 Δ32 puede ser beneficioso para el huésped en algunas infecciones (p. Ej., VIH-1, posiblemente viruela), pero perjudicial en otras (p. Ej., Encefalitis transmitida por garrapatas, virus del Nilo Occidental). El hecho de que la función CCR5 sea útil o perjudicial en el contexto de una infección determinada depende de una interacción compleja entre el sistema inmunológico y el patógeno.
En general, la investigación sugiere que la mutación CCR5 Δ32 puede desempeñar un papel deletéreo en los procesos inflamatorios posteriores a la infección, que pueden dañar el tejido y crear más patología. La mejor evidencia de esta pleiotropía antagonista propuesta se encuentra en las infecciones por flavivirus . En general, muchas infecciones virales son asintomáticas o producen solo síntomas leves en la gran mayoría de la población. Sin embargo, ciertos individuos desafortunados experimentan un curso clínico particularmente destructivo, que de otro modo no tiene explicación pero parece estar mediado genéticamente. Se encontró que los pacientes homocigotos para CCR5 Δ32 tenían un mayor riesgo de una forma neuroinvasiva de encefalitis transmitida por garrapatas (un flavivirus). Además, es posible que se requiera CCR5 funcional para prevenir la enfermedad sintomática después de la infección por el virus del Nilo Occidental , otro flavivirus; CCR5 Δ32 se asoció con el desarrollo temprano de síntomas y manifestaciones clínicas más pronunciadas después de la infección por el virus del Nilo Occidental.
Este hallazgo en humanos confirmó un experimento previamente observado en un modelo animal de homocigosidad CCR5 Δ32. Después de la infección con el virus del Nilo Occidental, los ratones CCR5 Δ32 habían aumentado notablemente los títulos virales en el sistema nervioso central y habían aumentado la mortalidad en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que la expresión de CCR5 era necesaria para montar una fuerte defensa del huésped contra el virus del Nilo Occidental. .
Aplicaciones médicas
Se ha propuesto un enfoque genético que involucra intracuerpos que bloquean la expresión de CCR5 como tratamiento para individuos infectados por VIH-1 . Cuando las células T modificadas para que ya no expresen CCR5 se mezclaron con células T no modificadas que expresan CCR5 y luego fueron desafiadas por infección con VIH-1, las células T modificadas que no expresan CCR5 finalmente se apoderan del cultivo, como VIH-1 mata las células T no modificadas. Este mismo método podría usarse in vivo para establecer un grupo de células resistentes a virus en individuos infectados.
Esta hipótesis se probó en un paciente con SIDA que también había desarrollado leucemia mieloide y fue tratado con quimioterapia para suprimir el cáncer. Un trasplante de médula ósea que contiene células madre se utilizó entonces de un donante compatible para restaurar el sistema inmune. Sin embargo, el trasplante se realizó de un donante con 2 copias del gen de mutación CCR5-Δ32. Después de 600 días, el paciente estaba sano y tenía niveles indetectables de VIH en la sangre y en los tejidos cerebrales y rectales examinados. Antes del trasplante, también se detectaron niveles bajos de VIH X4 , que no usa el receptor CCR5. Sin embargo, tras el trasplante tampoco se detectó este tipo de VIH. Sin embargo, este resultado es coherente con la observación de que las células que expresan la proteína variante CCR5-Δ32 carecen de los receptores CCR5 y CXCR4 en sus superficies, lo que confiere resistencia a una amplia gama de variantes del VIH, incluido el VIHX4. Después de más de seis años, el paciente ha mantenido la resistencia al VIH y se ha declarado curado de la infección por el VIH.
La inscripción de pacientes con VIH en un ensayo clínico se inició en 2009 en el que las células de los pacientes se modificaron genéticamente con una nucleasa de dedos de zinc para llevar el rasgo CCR5-Δ32 y luego se reintrodujeron en el cuerpo como un posible tratamiento contra el VIH. Los resultados informados en 2014 fueron prometedores.
Inspirado por la primera persona que se curó del VIH, The Berlin Patient , StemCyte comenzó a colaborar con los bancos de sangre del cordón umbilical en todo el mundo para analizar sistemáticamente las muestras de sangre del cordón umbilical para detectar la mutación CCR5 a partir de 2011.
En noviembre de 2018, Jiankui He anunció que había editado dos embriones humanos para intentar desactivar el gen CCR5, que codifica un receptor que el VIH usa para ingresar a las células. Dijo que las gemelas, Lulu y Nana , habían nacido unas semanas antes, y que las niñas todavía llevaban copias funcionales de CCR5 junto con CCR5 discapacitado ( mosaicismo ), por lo que todavía eran vulnerables al VIH. El trabajo fue ampliamente condenado como poco ético, peligroso y prematuro.
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor CCR5
- Inhibidor de entrada
- Tropismo del VIH
- Stephen Crohn
- Inmunidad al VIH
Referencias
Otras lecturas
- Wilkinson D (septiembre de 1996). "Los cofactores proporcionan las claves de entrada. VIH-1" . Biología actual . 6 (9): 1051–3. doi : 10.1016 / S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
- Broder CC, Dimitrov DS (1996). "VIH y los receptores del dominio 7-transmembrana" . Patobiología . 64 (4): 171–9. doi : 10.1159 / 000164032 . PMID 9031325 .
- Choe H, Martin KA, Farzan M, Sodroski J, Gerard NP, Gerard C (junio de 1998). "Interacciones estructurales entre receptores de quimiocinas, Env gp120 y CD4". Seminarios de Inmunología . 10 (3): 249–57. doi : 10.1006 / smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
- Sheppard HW, Celum C, Michael NL, O'Brien S, Dean M, Carrington M, Dondero D, Buchbinder SP (marzo de 2002). "Infección por VIH-1 en individuos con el genotipo CCR5-Delta32 / Delta32: adquisición de virus inductor de sincitio en la seroconversión". Revista de síndromes de inmunodeficiencia adquirida . 29 (3): 307–13. doi : 10.1097 / 00042560-200203010-00013 . PMID 11873082 .
- Freedman BD, Liu QH, Del Corno M, Collman RG (2003). "Señalización mediada por el receptor de quimiocina gp120 del VIH-1 en macrófagos humanos". Investigación inmunológica . 27 (2–3): 261–76. doi : 10.1385 / IR: 27: 2-3: 261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
- Esté JA (septiembre de 2003). "Entrada de virus como objetivo de la intervención anti-VIH". Química Medicinal Actual . 10 (17): 1617–32. doi : 10.2174 / 0929867033457098 . PMID 12871111 .
- Gallo SA, Finnegan CM, Viard M, Raviv Y, Dimitrov A, Rawat SS, Puri A, Durell S, Blumenthal R (julio de 2003). "La reacción de fusión mediada por Env del VIH" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1614 (1): 36–50. doi : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID 12873764 .
- Zaitseva M, Peden K, Golding H (julio de 2003). "Correceptores del VIH: papel de la estructura, modificaciones postraduccionales e internalización en la fusión de células virales y como objetivos para los inhibidores de entrada" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1614 (1): 51–61. doi : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID 12873765 .
- Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (noviembre de 2003). "Activación de macrófagos a través de vías de señalización provocadas por gp120 mediadas por CCR5 y CXCR4" . Revista de biología de leucocitos . 74 (5): 676–82. doi : 10.1189 / jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
- Yi Y, Lee C, Liu QH, Freedman BD, Collman RG (2004). "Utilización del receptor de quimiocinas y señalización de macrófagos por virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 gp120: implicaciones para la neuropatogenia". Revista de Neurovirología . 10 (Supl. 1): 91–6. doi : 10.1080 / 753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
- Seibert C, Sakmar TP (2004). "Antagonistas de moléculas pequeñas de CCR5 y CXCR4: una nueva clase prometedora de fármacos anti-VIH-1". Diseño Farmacéutico Actual . 10 (17): 2041–62. doi : 10.2174 / 1381612043384312 . PMID 15279544 .
- Cutler CW, Jotwani R (2006). "Expresión de la mucosa oral de los receptores, correceptores y alfa-defensinas del VIH-1: ¿cuadro de resistencia o susceptibilidad a la infección por el VIH?" . Avances en la investigación dental . 19 (1): 49–51. doi : 10.1177 / 154407370601900110 . PMC 3750741 . PMID 16672549 .
- Ajuebor MN, Carey JA, Swain MG (agosto de 2006). "CCR5 en enfermedades hepáticas mediadas por células T: ¿qué está pasando?" . Revista de inmunología . 177 (4): 2039–45. doi : 10.4049 / jimmunol.177.4.2039 . PMID 16887960 .
- Lipp M, Müller G (2003). "Dar forma a la inmunidad adaptativa: el impacto de CCR7 y CXCR5 en el tráfico de linfocitos". Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 87 : 90-101. PMID 16888899 .
- Balistreri CR, Caruso C, Grimaldi MP, Listì F, Vasto S, Orlando V, Campagna AM, Lio D, Candore G (abril de 2007). "Receptor CCR5: implicaciones biológicas y genéticas en enfermedades relacionadas con la edad". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1100 (1): 162–72. Código bibliográfico : 2007NYASA1100..162B . doi : 10.1196 / annals.1395.014 . PMID 17460174 . S2CID 8437349 .
- Madsen HO, Poulsen K, Dahl O, Clark BF, Hjorth JP (marzo de 1990). "Los retropseudogenes constituyen la parte principal de la familia de genes alfa del factor de elongación humano 1" . Investigación de ácidos nucleicos . 18 (6): 1513–6. doi : 10.1093 / nar / 18.6.1513 . PMC 330519 . PMID 2183196 .
- Uetsuki T, Naito A, Nagata S, Kaziro Y (abril de 1989). "Aislamiento y caracterización del gen cromosómico humano del factor de alargamiento de la cadena polipeptídica-1 alfa" . La revista de química biológica . 264 (10): 5791–8. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 83619-5 . PMID 2564392 .
- Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L, Cotter RJ, Hart GW (agosto de 1989). "El factor de elongación murino 1 alfa (EF-1 alfa) se modifica postraduccionalmente mediante nuevos restos de etanolamina-fosfoglicerol unidos a amida. Adición de etanolamina-fosfoglicerol a residuos específicos de ácido glutámico en EF-1 alfa" . La revista de química biológica . 264 (24): 14334–41. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 71682-7 . PMID 2569467 .
- Ann DK, Wu MM, Huang T, Carlson DM, Wu R (marzo de 1988). "Expresión génica regulada por retinol en células epiteliales traqueobronquiales humanas. Expresión mejorada del factor de elongación EF-1 alfa" . La revista de química biológica . 263 (8): 3546–9. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 68958-6 . PMID 3346208 .
- Brands JH, Maassen JA, van Hemert FJ, Amons R, Möller W (febrero de 1986). "La estructura primaria de la subunidad alfa del factor de alargamiento humano 1. Aspectos estructurales de los sitios de unión de nucleótidos de guanina" . Revista europea de bioquímica / FEBS . 155 (1): 167–71. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1986.tb09472.x . PMID 3512269 .
enlaces externos
- CCR5 - Receptor 5 de quimiocinas con motivo CC (gen / pseudogen) - Homo sapiens (humano) Información de la base de datos de genes NCBI
- Estructura cristalina del receptor de quimiocinas CCR5 Una imagen tridimensional giratoria y ampliable de rcsb.org
- Video y texto de un documental de PBS sobre el descubrimiento de CCR5
- "Receptores de quimiocinas: CCR5" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Literatura de HuGENavigator sobre infecciones por VIH y CCR5 de los CDC - (tenga en cuenta que los autores pueden no ser empleados de los CDC y no hay un aviso de dominio público en la página, por lo que no se puede suponer que sea de dominio público )
- Schering-Plough inicia estudios de fase III con CCR5-Vicriviroc en pacientes con VIH que han recibido tratamiento .
- HIVcoPred Un servidor para la predicción del uso de correceptores de VIH (CCR5). PLoS ONE 8 (4): e61437
- Ubicación del genoma humano CCR5 y página de detalles del gen CCR5 en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P51681 (receptor de quimiocinas CC tipo 5) en el PDBe-KB .