Biología del trastorno bipolar - Biology of bipolar disorder

El trastorno bipolar es un trastorno afectivo que se caracteriza por períodos de estado de ánimo elevado y deprimido . La causa y el mecanismo del trastorno bipolar aún no se conocen y el estudio de sus orígenes biológicos está en curso. Aunque ningún gen causa el trastorno por sí solo, varios genes están relacionados para aumentar el riesgo de padecer el trastorno, y varias interacciones genéticas ambientales pueden desempeñar un papel en la predisposición de las personas a desarrollar el trastorno bipolar. Los estudios de neuroimagen y post mortem han encontrado anomalías en una variedad de regiones del cerebro, y las regiones más comúnmente implicadas incluyen la corteza prefrontal ventral y la amígdala . Se ha planteado la hipótesis de que la disfunción en los circuitos emocionales ubicados en estas regiones es un mecanismo para el trastorno bipolar. Varias líneas de evidencia sugieren que las anomalías en la neurotransmisión , la señalización intracelular y el funcionamiento celular posiblemente desempeñen un papel en el trastorno bipolar.

Regiones implicadas en bipolar

Los estudios del trastorno bipolar, en particular los estudios de neuroimagen, son vulnerables a los efectos de confusión como la medicación, la comorbilidad y el pequeño tamaño de la muestra, lo que lleva a estudios independientes con escaso poder estadístico y una heterogeneidad significativa.

Etiología

Genético

Riesgo relativo de bipolar y esquizofrenia para probandos

Se desconoce la etiología del trastorno bipolar. La heredabilidad general de bipolar se estima en 79% -93%, y los familiares de primer grado de probandos bipolares tienen un riesgo relativo de desarrollar bipolar alrededor de 7-10. Si bien la heredabilidad es alta, ningún gen específico se ha asociado de manera concluyente con el trastorno bipolar, y se han postulado varias hipótesis para explicar este hecho. La hipótesis de la "variante rara común poligénica" sugiere que una gran cantidad de genes que confieren riesgo se encuentran en una población, y que una enfermedad se manifiesta cuando una persona tiene una cantidad suficiente de estos genes. El modelo de "variante múltiple rara" sugiere que múltiples genes que son raros en la población son capaces de causar una enfermedad, y que portar uno o unos pocos puede conducir a la enfermedad. La transmisión familiar de la manía y la depresión son en gran medida independientes entre sí. Esto plantea la posibilidad de que el trastorno bipolar sea en realidad dos afecciones biológicamente distintas pero muy comórbidas.

Se han informado varias asociaciones de todo el genoma , incluidas CACNA1C y ODZ4 y TRANK1 . Los loci notificados de forma menos consistente incluyen ANK3 y NCAN , ITIH1 , ITIH3 y NEK4. Se han informado superposiciones significativas con la esquizofrenia en CACNA1C, ITIH, ANK3 y ZNF804A . Esta superposición es congruente con la observación de que los familiares de probandos con esquizofrenia tienen un mayor riesgo de trastorno bipolar y viceversa.

A la luz de las asociaciones entre anomalías bipolares y circadianas (como disminución de la necesidad de sueño y aumento de la latencia del sueño), se ha probado la asociación de polimorfismos en el gen CLOCK , aunque los hallazgos han sido inconsistentes, y un metaanálisis no ha informado ninguna asociación con ninguno de los dos factores bipolares. o trastorno depresivo mayor. Otros genes circadianos asociados con bipolar en umbrales de importancia relajados incluyen ARTNL, RORB y DEC1 . Un metanálisis informó una asociación significativa del alelo corto del transportador de serotonina , aunque el estudio fue específico para las poblaciones europeas. Dos polimorfismos en el gen de la triptófano hidroxilasa 2 se han asociado con el trastorno bipolar. La NFIA se ha relacionado con patrones estacionales de manía.

Un SNP particular ubicado en CACNA1C que confiere riesgo de trastorno bipolar también se asocia con una expresión elevada de ARNm de CACNA1C en la corteza prefrontal y una mayor expresión de los canales de calcio en neuronas elaboradas a partir de células madre pluripotentes inducidas por el paciente .

No existe una asociación significativa para el alelo BDNF Val66Met y el trastorno bipolar, excepto posiblemente en un subgrupo de casos bipolar II y el suicidio.

Debido a los hallazgos inconsistentes en GWAS, múltiples estudios han emprendido el enfoque de analizar SNP en vías biológicas. Vías de señalización tradicionalmente asociados con el trastorno bipolar que han sido apoyados por estos estudios incluyen CRH señalización, cardiaco β-adrenérgicos de señalización, fosfolipasa C de señalización, glutamato señalización del receptor, la señalización de la hipertrofia cardíaca, la señalización de Wnt , la señalización de Notch , y endotelina 1 de señalización. De los 16 genes identificados en estas vías, se encontró que tres estaban desregulados en la porción de la corteza prefrontal dorsolateral del cerebro en estudios post-mortem, CACNA1C , GNG2 e ITPR2 .

La edad paterna avanzada se ha relacionado con una probabilidad algo mayor de trastorno bipolar en la descendencia, de acuerdo con la hipótesis de un aumento de nuevas mutaciones genéticas .

Ambiental

Los episodios maníacos pueden producirse por falta de sueño en alrededor del 30% de las personas con trastorno bipolar. Si bien no todas las personas con trastorno bipolar demuestran la estacionalidad de los síntomas afectivos, es una característica informada de manera constante que respalda las teorías de la disfunción circadiana en bipolares.

Los factores de riesgo para el trastorno bipolar incluyen complicaciones obstétricas, abuso, uso de drogas y los principales factores estresantes de la vida.

El " modelo kindling " de los trastornos del estado de ánimo sugiere que los principales factores estresantes ambientales desencadenan episodios iniciales del estado de ánimo, pero a medida que ocurren los episodios del estado de ánimo, los desencadenantes cada vez más débiles pueden precipitar un episodio afectivo. Este modelo se creó inicialmente para la epilepsia, para explicar por qué era necesaria una estimulación eléctrica cada vez más débil para provocar una convulsión a medida que avanzaba la enfermedad. Si bien se han establecido paralelismos entre el trastorno bipolar y la epilepsia, lo que respalda la hipótesis de kindling, este modelo generalmente no está respaldado por estudios que lo evalúan directamente en sujetos bipolares.

Desórdenes neurológicos

La manía se produce como consecuencia de afecciones neurológicas entre un 2% y un 30%. La manía se observa con mayor frecuencia en lesiones del lado derecho, lesiones que desconectan la corteza prefrontal o lesiones excitadoras en el hemisferio izquierdo.

Las enfermedades asociadas con la "manía secundaria" incluyen enfermedad de Cushing , demencia , delirio , meningitis , hiperparatiroidismo , hipoparatiroidismo , tirotoxicosis , esclerosis múltiple , enfermedad de Huntington , epilepsia , neurosifilis , demencia por VIH , uremia , así como lesión cerebral traumática y deficiencia de vitamina B12 .

Fisiopatología

Modelos neurobiológicos y neuroanatómicos

Se ha propuesto que los principales loci de neuroimagen y hallazgos neuropatológicos en bipolar constituyen disfunción en una red "visceromotora", compuesta por mPFC, corteza cingulada anterior (ACC) , corteza orbitofrontal (OFC) , hipocampo , amígdala, hipotálamo , estriado y tálamo. .

Un modelo de neuroanatomía funcional producido por un grupo de trabajo dirigido por Stephen M. Strakowski concluyó que el trastorno bipolar se caracterizaba por una conectividad reducida, debido a una poda o desarrollo anormal, en la red prefrontal-estriatal-pálido-tálamo-límbica que conduce a respuestas emocionales desreguladas. Este modelo fue apoyado por una serie de hallazgos comunes de neuroimagen. La desregulación de las estructuras límbicas se evidencia por el hecho de que la hiperactividad en la amígdala en respuesta a los estímulos faciales se ha informado de manera constante en la manía. Si bien la hiperactividad de la amígdala no es un hallazgo uniforme, una serie de desafíos metodológicos podrían explicar las discrepancias. Como la mayoría de los estudios utilizan fMRI para medir la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre , el exceso de actividad de la línea de base podría resultar en resultados nulos debido al análisis de sustracción. Además, el diseño heterogéneo del estudio podría enmascarar la hiperactividad constante a estímulos específicos. Independientemente de la direccionalidad de las anomalías de la amígdala, dado que la amígdala desempeña un papel central en los sistemas emocionales, estos hallazgos respaldan los circuitos emocionales disfuncionales en el trastorno bipolar. Se observa una reducción general en la actividad de la corteza prefrontal ventrolateral en bipolar, y se lateraliza con respecto al estado de ánimo (es decir, depresión izquierda, manía derecha) y puede ser la base de las anomalías de la amígdala. El ACC dorsal comúnmente está infraactivado en bipolar y generalmente está implicado en funciones cognitivas, mientras que el ACC ventral está hiperactivo e implicado en funciones emocionales. Combinadas, estas anomalías apoyan la disfunción subyacente de la red límbica prefrontal-estriatal-pálida-talámica en la regulación emocional en el trastorno bipolar. Strakowski, junto con DelBello y Adler han presentado un modelo de disfunción "límbica anterior" en el trastorno bipolar en varios artículos.

Green et al. 2007 sugirieron un modelo de trastorno bipolar basado en la convergencia del procesamiento cognitivo y emocional en ciertas estructuras. Por ejemplo, dACC y sgACC se asociaron cognitivamente con el deterioro de la inhibición de las respuestas emocionales y el autocontrol, lo que podría traducirse en estímulos emocionales que tengan un impacto excesivo en el estado de ánimo. Los déficits en la memoria de trabajo asociados con la función anormal de la dlPFC también podrían traducirse en una capacidad deficiente para representar estímulos emocionales y, por lo tanto, en la capacidad de reevaluar los estímulos emocionales. La disfunción en la amígdala y el cuerpo estriado se ha asociado con sesgos de atención y puede representar un mecanismo de abajo hacia arriba de procesamiento emocional disfuncional.

Blond y col. propuso un modelo centrado en la disfunción en un sistema "amígdala-paralímbico anterior". Este modelo se basó en las anomalías funcionales y estructurales consistentes en la corteza prefrontal ventral y la amígdala. El modelo también propone un componente de desarrollo del trastorno bipolar, en el que las anomalías límbicas están presentes desde el principio, pero las anomalías prefrontales rostrales se desarrollan más adelante en el curso. La importancia de la disfunción límbica en las primeras etapas del desarrollo se destaca por la observación de que las lesiones de la amígdala al principio de la edad adulta producen anomalías emocionales que no están presentes en las personas que desarrollan daño de la amígdala en la edad adulta.

Se han informado secuelas de convulsiones lateralizadas similares a las bipolares en personas con convulsiones del lóbulo temporal mesial, y proporciona apoyo para encender hipótesis sobre el trastorno bipolar. Esta observación condujo a los primeros experimentos con anticonvulsivos en bipolar, que son efectivos para estabilizar el estado de ánimo. Los estudios que informan post-mortem de marcadores reducidos de interneuronas inhibitorias relacionan la analogía con la epilepsia con una posible reducción de la actividad inhibidora en los circuitos emocionales. La superposición con la epilepsia se extiende para incluir anomalías en la señalización intracelular, la bioquímica en el hipocampo y la corteza prefrontal y la estructura y función de la amígdala.

La fenomenología y neuroanatomía de la manía secundaria a trastornos neurológicos concuerda con los hallazgos en la manía primaria y el trastorno bipolar. Si bien la diversidad de lesiones y la dificultad para descartar afecciones psiquiátricas premórbidas limitan las conclusiones que se pueden extraer, varios hallazgos son bastante consistentes. Estructuralmente, la manía secundaria se asocia con lesiones destructivas que tienden a ocurrir en el hemisferio derecho, particularmente en la corteza frontal, el lóbulo temporal mesial y los ganglios basales. En casos de manía secundaria se ha informado hiperactividad funcional en los ganglios basales izquierdos y estructuras subcorticales e hipoactividad en la corteza prefrontal y basotemporal ventral derecha. Se hipotetiza que la destrucción del hemisferio derecho o de las áreas frontales conducirá a un cambio hacia un procesamiento excesivo de la recompensa subcortical o del lado izquierdo.

John O. Brooks III presentó un modelo de trastorno bipolar que implica la desregulación de un circuito llamado "sistema corticolímbico". El modelo se basó en observaciones más o menos consistentes de actividad reducida en el mOFC, vlPFC y dlPFC, así como en las observaciones más o menos consistentes del aumento de actividad en la amígdala, circunvolución parahipocampal, vermis cerebeloso, corteza temporal anterior, sgACC, y ACC. Se sugirió que este patrón de actividad anormal contribuye a la alteración de los procesos cognitivos y afectivos en el trastorno bipolar.

Neurocognición

Durante los episodios agudos del estado de ánimo, las personas con trastorno bipolar muestran sesgos de procesamiento congruentes con el estado de ánimo. Los pacientes deprimidos reaccionan más rápidamente a los estímulos con valencia negativa, mientras que los pacientes maníacos reaccionan más rápidamente a los estímulos con valencia positiva. Los episodios agudos del estado de ánimo también se asocian con anomalías congruentes durante las tareas de toma de decisiones. El bipolar deprimido se asocia con una respuesta conservadora, mientras que el bipolar maníaco se asocia con respuestas liberales. Tanto la depresión como la manía están asociadas con deficiencias cognitivas similares y amplias, incluso en las pruebas de atención , velocidad de procesamiento , memoria de trabajo, funciones ejecutivas y tiempo de reacción.

Clínicamente, la manía se caracteriza por derroches, falta de juicio y habla y comportamiento inapropiados. En congruencia con esto, la manía está asociada a la impulsividad en las tareas Go-No Go, déficits en la toma de decisiones emocionales, razonamiento probabilístico deficiente, capacidad deficiente en tareas de desempeño continuo, cambio de conjuntos y planificación. La fenomenología clínica y los déficits neurocognitivos son similares a los observados en pacientes con daño en la corteza orbitofrontal (OFC) , que se ha informado en estudios de neuroimagen funcional como anormal en la manía bipolar. Específicamente, se ha informado una reducción del flujo sanguíneo a la OFC lateral y puede reflejar una disfunción que conduce a los déficits neurocognitivos.

En entornos novedosos, tanto las personas bipolares maníacas como las bipolares eutímicas demuestran una mayor actividad, exploración y movimiento lineal que es mayor que los controles, las personas con TDAH y las personas con esquizofrenia. Utilizando este patrón de comportamiento en estudios de "traducción inversa", esta anomalía del comportamiento se ha asociado con la hipótesis colinérgica-aminérgica, que postula una señalización dopaminérgica elevada en la manía. La reducción de la función de DAT por medios farmacológicos o genéticos produce un patrón de comportamiento similar en modelos animales. Los datos farmacológicos son consistentes con la disfunción de la dopamina en el trastorno bipolar, ya que algunos estudios han informado de hipersensibilidad a los estimulantes (sin embargo, algunos estudios han encontrado que los estimulantes atenúan eficazmente el comportamiento maníaco y el TDAH comórbido y el trastorno bipolar se tratan eficazmente con estimulantes) y el mecanismo de Los fármacos antimaníacos pueden implicar la atenuación de la señalización de la dopamina.

La hipersensibilidad de los sistemas de recompensa es constante en todos los estados de ánimo en bipolar y es evidente en el pródromo. Los aumentos en el comportamiento dirigido a objetivos, la asunción de riesgos, las emociones positivas en respuesta a la recompensa, el establecimiento de objetivos ambiciosos y la inflexibilidad en los comportamientos dirigidos a objetivos están presentes en la eutimia. Los estudios de neuroimagen son consistentes con un rasgo de hipersensibilidad en los sistemas de recompensa, ya que tanto la manía como la depresión se asocian con una actividad elevada en reposo en el cuerpo estriado y una actividad elevada en el cuerpo estriado y la OFC durante el procesamiento emocional, la recepción de recompensa y la anticipación de la recompensa. También se ha informado un aumento de la actividad en el cuerpo estriado y la OFC en la eutimia durante la anticipación y la recepción de la recompensa, aunque este hallazgo es extremadamente inconsistente. Estas anomalías pueden estar relacionadas con la disfunción del ritmo circadiano en bipolar, incluido el aumento de la latencia del sueño, la preferencia por la noche y la mala calidad del sueño, ya que los sistemas neuronales responsables de ambos procesos están funcionalmente vinculados. Algunas líneas de evidencia sugieren que la señalización elevada de dopamina, posiblemente debido a la funcionalidad reducida en DAT , subyace a las anomalías en la función de recompensa. Los fármacos dopaminérgicos como L-DOPA pueden precipitar la manía y los fármacos que atenúan la señalización dopaminérgica extracelularmente ( antipsicóticos ) e intracelularmente ( litio ) pueden ser eficaces en el tratamiento de la manía. Si bien existe una gran cantidad de evidencia traslacional para apoyar la hipofunción de DAT, la evidencia in vivo se limita a un estudio que informa una reducción de la unión de DAT en el caudado.

Neuroimagen

Estructural

En una revisión de la neuroimagen estructural en el trastorno bipolar, Strakowski propuso la disfunción en una red emocional iterativa denominada "red límbica anterior", compuesta por tálamo, globo pálido, cuerpo estriado, vlPFC, vmPFC, ACC, amígdala, dlPFC y vermis cerebeloso. Los estudios de imágenes estructurales con frecuencia encuentran anomalías en estas regiones que están supuestamente involucradas en funciones emocionales y cognitivas que se alteran en el trastorno bipolar. Por ejemplo, aunque los estudios de neuroimagen estructural no siempre encuentran un volumen anormal de PFC en el trastorno bipolar, cuando lo hacen, el volumen de PFC se reduce. Además, el volumen reducido de PFC se asocia con déficits de inhibición de respuesta y duración de la enfermedad. Cuando no se examina la PFC en general y el enfoque se reduce a la OFC / vPFC, se observan reducciones más consistentes, aunque no en la juventud bipolar. Se observa que el volumen de sgACC se reduce no solo en el trastorno bipolar, sino también en el trastorno unipolar, así como en personas con antecedentes familiares de trastornos afectivos. Es común encontrar agrandamiento del cuerpo estriado y del globo pálido, y aunque algunos estudios no logran observar esto, al menos un estudio no ha informado anomalías volumétricas pero morfométricas sutiles.

Los estudios de neuroimagen estructural informan consistentemente una mayor frecuencia de hiperintensidades de la materia blanca en personas con trastorno bipolar. Sin embargo, se desconoce si las lesiones juegan un papel causal. Es posible que sean el resultado de factores secundarios, como los procesos que subyacen a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en bipolar. Por otro lado, la observación de la reducción de la integridad de la sustancia blanca en las regiones frontal-subcorticales hace posible que estas hiperintensidades jueguen un papel de disfunción entre las regiones límbicas y corticales. El volumen y la morfología global del cerebro son normales en bipolar. Se han notificado déficits regionales de volumen en las regiones prefrontales ventrolateral y dorsolateral . Con base en esto, se ha sugerido que la regulación límbica reducida por regiones prefrontales juega un papel en bipolar. Los hallazgos relacionados con el volumen de los ganglios basales han sido inconsistentes.

Adelgazamiento cortical en adultos bipolares

En controles sanos, el volumen de la amígdala está inversamente relacionado con la edad. Esta relación se invierte en el trastorno bipolar y los metaanálisis han encontrado una reducción del volumen de la amígdala en el trastorno bipolar pediátrico y un aumento del volumen de la amígdala en la edad adulta. Se supone que esto refleja el desarrollo anormal de la amígdala, posiblemente implicando una poda sináptica alterada, aunque esto puede reflejar medicación o efectos compensatorios; es decir, estas anomalías pueden no estar involucradas en el mecanismo bipolar y, en cambio, pueden ser una consecuencia.

Un metanálisis de 2016 informó que el trastorno bipolar se asoció con reducciones de materia gris bilateralmente en el ACC, vmPFC y la ínsula que se extiende hasta el lóbulo temporal. En comparación con las reducciones de materia gris en la depresión unipolar, se produjo una superposición significativa en las regiones insular y prefrontal medial. Aunque la depresión unipolar se asoció con reducciones en la mayoría de las regiones ventral y dorsal de la mPFC y bipolar con una región cerca de la rodilla del cuerpo calloso, la superposición todavía era estadísticamente significativa. De manera similar a la superposición con la depresión mayor, se produce una superposición significativa del trastorno bipolar con la esquizofrenia en la reducción del volumen de la materia gris en la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal medial, la corteza prefrontal lateral y la ínsula bilateral .

Un metaanálisis de 2010 sobre las diferencias en el volumen regional de materia gris entre los controles y el trastorno bipolar informó reducciones bilaterales en la corteza frontal inferior y la ínsula, que se extendían de manera más prominente en el lado derecho para incluir la circunvolución precentral, así como reducciones de la materia gris en la región pregenual. corteza cingulada anterior (BA24) y corteza cingulada anterior (BA32). Un metanálisis informó agrandamiento de los ventrículos laterales y globo pálido, así como reducciones en el volumen del hipocampo y el área de sección transversal del cuerpo calloso. Otro metanálisis informó un aumento similar de los volúmenes del globo pálido y los ventrículos laterales, así como un aumento del volumen de la amígdala en relación con las personas con esquizofrenia. También se han descrito reducciones en la circunvolución frontal inferior derecha, ínsula, pars triangularis, pars opercularis y circunvolución temporal media y superior. La neuroimagen estructural en personas susceptibles al trastorno bipolar (es decir, que tienen varios familiares con trastorno bipolar) ha producido pocos resultados consistentes. Las anomalías constantes en los parientes adultos de primer grado incluyen mayores volúmenes de la corteza insular, mientras que la descendencia demuestra un aumento de los volúmenes de la circunvolución frontal inferior derecha.

El grupo de trabajo de trastorno bipolar ENIGMA informó adelgazamiento cortical en la Pars opercularis izquierda (circunvolución frontal inferior BA44), circunvolución fusiforme izquierda , corteza frontal media rostral izquierda, corteza parietal inferior derecha, junto con un aumento en la corteza entorrinal derecha. La duración de la enfermedad se asoció con reducciones bilateralmente en la circunvolución pericalcarina, cingulado anterior rostral izquierdo y cuneus derecho, junto con aumentos en la corteza entorrinal derecha. El tratamiento con litio se asoció con un aumento del grosor cortical bilateralmente en la circunvolución parietal superior, la circunvolución paracentral izquierda y el lóbulo paracentral izquierdo. Una historia de psicosis se asoció con una superficie reducida en el polo frontal derecho. Otro estudio sobre anomalías subcorticales realizado por el mismo grupo de investigación informó reducciones en el hipocampo, la amígdala y el tálamo, junto con agrandamiento ventricular.

Un metanálisis informó que al corregir el tratamiento con litio, que se asoció con un aumento del volumen del hipocampo, las personas con trastorno bipolar muestran una reducción del volumen del hipocampo.

La sustancia blanca está reducida en el cuerpo calloso posterior, regiones adyacentes al cíngulo anterior, la radiación óptica izquierda y el tracto longitudinal superior derecho, y aumenta en el cerebelo y los núcleos lenticulares .

Actividad reducida bilateralmente en la circunvolución frontal inferior (BA47). Imagen en Talairach z = 2

Funcional

Los estudios que examinan el flujo sanguíneo en reposo o el metabolismo generalmente observaron anomalías que dependen del estado de ánimo. La depresión bipolar generalmente se asocia con hipometabolismo de dlPFC y mOFC. Las asociaciones menos consistentes incluyen un metabolismo reducido de la corteza temporal, un aumento del metabolismo límbico y una reducción del metabolismo del ACC. La manía también se asocia con el hipometabolismo de dlPFC y OFC. El hipermetabolismo límbico es más constante que en la depresión bipolar, pero la calidad general del estudio es baja debido a las limitaciones asociadas con la neuroimagen en pacientes con manía aguda. Otra revisión informó que la manía generalmente se asocia con hipoactivación frontal / ventral, mientras que la depresión generalmente se asocia con lo contrario. Se ha informado de cierto grado de lateralización con respecto a las anomalías, con manía asociada con el hemisferio derecho y depresión con el izquierdo. Se han observado anomalías de rasgos en pacientes eutímicos, incluida hipoactividad en la corteza prefrontal ventral e hiperactividad en la amígdala.

Durante las tareas cognitivas o emocionales, los estudios de neuroimagen funcional encuentran constantemente hiperactivación de los ganglios basales , la amígdala y el tálamo . Las anomalías prefrontales se informan con menos consistencia, aunque la hiperactivación en la corteza prefrontal ventral es un hallazgo bastante consistente. Se ha interpretado que la hiperactividad en la amígdala y la hipoactividad en la corteza prefrontal medial y ventral durante la exposición a estímulos emocionales reflejan una disfunción en los circuitos de regulación emocional. El aumento de la conectividad efectiva entre la amígdala y la corteza orbitofrontal y la elevada capacidad de respuesta del estriado durante las tareas de recompensa se han interpretado como una hipersensibilidad en los circuitos de emoción positiva y recompensa. La actividad anormal en estos circuitos se ha observado en tareas no emocionales y es congruente con cambios en la materia gris y blanca en estos circuitos. La respuesta neuronal durante las tareas de recompensa diferencia la depresión unipolar de la depresión bipolar; la primera se asocia con una respuesta neural reducida y la segunda con una respuesta neural elevada. Un metaanálisis ALE de neuroimagen funcional que comparó adultos y adolescentes encontró un mayor grado de hiperactividad en la circunvolución frontal inferior y el precuneus, así como un mayor grado de hipoactividad en la corteza cingulada anterior en adolescentes en comparación con los adultos.

Independientemente del estado de ánimo, durante las tareas de inhibición de la respuesta, las personas con trastorno bipolar hipoactiva la circunvolución frontal inferior derecha. Los cambios específicos de la eutimia incluyen hiperactivaciones en la circunvolución temporal superior izquierda e hipoactivaciones en los ganglios basales, y los cambios específicos de la manía incluyen hiperactivación en los ganglios basales. Un metaanálisis de estudios de resonancia magnética funcional informó hipoactivaciones en la circunvolución frontal inferior y el putamen e hiperactivación del parahipocampo , hipocampo y amígdala. Se informaron anomalías específicas del estado para manía y eutimia. Durante la manía, la hipoactivación fue significativa en la circunvolución frontal inferior, mientras que la eutimia se asoció con hipoactivación de la circunvolución lingual e hiperactivación de la amígdala.

Un metaanálisis que utilizó el análisis de la región de interés (en contraposición al mapeo paramétrico estadístico) informó anomalías en todos los paradigmas para sujetos eutímicos, deprimidos y maníacos. En la manía bipolar, se informó una actividad reducida en las circunvoluciones frontales superior, media e inferior, mientras que se informó un aumento de la actividad en las circunvoluciones parahipocampal, temporal superior, temporal media y temporal inferior . En la depresión bipolar, se informó una actividad reducida en el sgACC, ACC y la circunvolución frontal media. En la eutimia, se informó una actividad reducida en la dlPFC, vlPFC y ACC, mientras que se informó una mayor actividad en la amígdala. Durante los estudios que examinaron la respuesta a los rostros emocionales, se informó que tanto la manía como la eutimia estaban asociadas con una actividad elevada de la amígdala.

Un metaanálisis de estimación de probabilidad de activación de estudios bipolares que utilizaron paradigmas que involucran emociones faciales informó una serie de aumentos y disminuciones en la activación en comparación con los controles sanos. Se informó una actividad elevada en la circunvolución parahipocampal, el putamen y los núcleos pulvinares, mientras que se informó una actividad reducida de forma bilateral en la circunvolución frontal inferior. En comparación con el trastorno depresivo mayor, los pacientes bipolares sobreactivaron el vACC, el núcleo pulvinar y la circunvolución del parahipocampo / amígdala en mayor grado, mientras que subactivaron el dACC. Los sujetos bipolares sobreactivaron el parahipocampo para las expresiones de miedo y felicidad, mientras que el caudado y el putamen estaban sobreactivados por la felicidad y el miedo, respectivamente. Los sujetos bipolares también desactivaron el ACC tanto para expresiones de miedo como para expresiones felices, mientras que el IFG estuvo desactivado solo para expresiones de miedo. Estos resultados se interpretaron como un reflejo de un mayor compromiso con los estímulos emocionalmente importantes en el trastorno bipolar.

Los síntomas específicos se han relacionado con diversas anomalías en la neuroimagen en el trastorno bipolar, así como con la esquizofrenia. La distorsión de la realidad, la desorganización y la pobreza psicomotora se han relacionado con las regiones prefrontal, talámica y estriatal tanto en la esquizofrenia como en la bipolar (Tabla 1).

tabla 1
Dimensión del síntoma Regiones implicadas en bipolar Regiones implicadas en la esquizofrenia
Desorganización
Distorsión de la realidad
  • Anomalías funcionales en las regiones prefrontal y talámica
  • Materia gris reducida en las regiones perisilviana y talámica
  • Hipofunción de la amígdala, mPFC e hipocampo / parahipocampo
Pobreza psicomotriz
  • Materia gris reducida en vlPFC, mPFC y dlPFC
  • Materia gris reducida en el cuerpo estriado , tálamo, amígdala y cortezas temporales

Corteza frontal

Se han estudiado diferentes regiones de la ACC en la literatura, con las partes subgenual (sgACC) y rostral (rACC) en gran parte separadas. El volumen de materia gris en el sgACC se ha encontrado, aunque con algunas excepciones, reducido en bipolar. Junto con esto, el trastorno bipolar se asocia con un aumento del flujo sanguíneo en el sgACC que se normaliza con el tratamiento. Congruente con estas anomalías se encuentra una reducción de las células gliales observada en los estudios post mortem y una reducción de la integridad de la sustancia blanca que posiblemente implica un desequilibrio hemisférico. Los hallazgos en el rACC son en gran medida los mismos que en el sgACC (reducción de GM, aumento del metabolismo), aunque se han realizado más estudios sobre la expresión de proteínas y la morfología neuronal. El rACC demuestra una expresión reducida de proteínas relacionadas con NMDA, kainato y GABA. Estos hallazgos pueden compensar el aumento de aferentes glutaminérgicos, evidenciado por un aumento de Glx en los estudios de MRS. Un estudio de VBM informó una reducción de la materia gris en el dACC. Se han encontrado resultados inconsistentes durante la neuroimagen funcional de las tareas cognitivas, observándose una activación tanto disminuida como aumentada. Se ha encontrado en el dACC una disminución del volumen de neuronas y un aumento congruente de la densidad neural. Se ha informado de una expresión reducida de marcadores de conectividad neuronal (por ejemplo , sinaptofisina , GAP-43 ), que es congruente con la conectividad estructural anormal observada en la región.

La corteza orbitofrontal muestra reducción de materia gris, actividad funcional, ARNm de GAD67 , volumen neuronal en la capa I e integridad microestructural en personas con trastorno bipolar.

Aunque se desconoce el papel de los estados de ánimo agudos, el volumen de materia gris generalmente se informa como reducido en la dlPFC, junto con las señales funcionales en reposo y evocadas por la tarea. Las señales de mielinización y densidad de las neuronas GABAegic también se reducen en la dlPFC, particularmente en las capas II-V.

Neuroquímica

Espectroscopia de resonancia magnética

Se ha observado un aumento combinado de glutamina y glutamato (Glx) a nivel mundial, independientemente del estado de la medicación. El aumento de Glx se ha asociado con una reducción de la negatividad del desajuste frontal, interpretada como una disfunción en la señalización de NMDA. Los niveles de N-acetil aspartato en los ganglios basales se reducen en el trastorno bipolar y las tendencias hacia un aumento en la corteza prefrontal dorsolateral . Las proporciones de NAA a creatina se reducen en el hipocampo.

Una revisión de estudios de espectroscopia de resonancia magnética informó un aumento de la colina en los ganglios basales y el cíngulo, así como una disminución de la NAA en el dlPFC y el hipocampo. Se informó que los hallazgos específicos del estado incluyen fosfomonoésteres elevados durante los estados de ánimo agudos y inositol reducido con el tratamiento. Otra revisión informó anomalías en el inositol en los ganglios basales y las regiones frontal, temporal y cingulada. El hallazgo de una tendencia hacia el aumento de las concentraciones de NAA en la dlPFC puede deberse al estado de la medicación, ya que se ha observado que el tratamiento con litio o valproato produce resultados nulos o incluso niveles elevados de NAA en la corteza frontal. En poblaciones no medicadas, la reducción de NAA se encuentra consistentemente en la corteza prefrontal, particularmente la dlPFC.

Un metanálisis no informó cambios en el GABA medido por MRS en el trastorno bipolar.

Monoaminas

Se han propuesto varias hipótesis relacionadas con las monoaminas . La hipótesis de la amina biogénica postula que la desregulación general de las monoaminas subyace a los trastornos bipolares y afectivos. La hipótesis del equilibrio aminérgico colinérgico postula que una proporción aumentada de actividad colinérgica en relación con la señalización adrenérgica subyace a la depresión, mientras que la señalización adrenérgica aumentada en relación con la señalización colinérgica subyace a la manía. La hipótesis permisiva sugiere que la serotonina es necesaria pero no suficiente para los síntomas afectivos, y que la reducción del tono serotoninérgico es común tanto en la depresión como en la manía.

Los estudios sobre el potencial de unión del receptor de dopamina D2 y el transportador de dopamina han sido inconsistentes, pero se ha observado que el potencial de unión del receptor de dopamina D1 está disminuido. Los fármacos que liberan dopamina producen efectos similares a la manía, lo que lleva a algunos a plantear la hipótesis de que la manía implica un aumento de la señalización catecolaminérgica. La dopamina también ha sido implicada a través de estudios genéticos de "traducción inversa" que demuestran una asociación entre la funcionalidad DAT reducida y los síntomas maníacos. El potencial de unión de los receptores muscarínicos se reduce in vivo durante la depresión, así como en estudios post mortem, lo que respalda la hipótesis del equilibrio aminérgico colinérgico.

Se ha estudiado el papel de las monoaminas en el trastorno bipolar utilizando metabolitos de neurotransmisores. Constantemente se informa de una concentración reducida de ácido homovanílico , el principal metabolito de la dopamina, en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de las personas con depresión. Este hallazgo está relacionado con el retraso psicomotor y la anhedonia. Además, la enfermedad de parkinson se asocia con altas tasas de depresión, y un estudio de caso ha informado de la abolición de los síntomas de parkinson durante los episodios maníacos. El potencial de unión de VMAT2 también está elevado en pacientes bipolares I con antecedentes de psicosis, aunque este hallazgo no concuerda con el hallazgo de que el valproato aumenta la expresión de VMAT2 en roedores. Un estudio sobre la unión de DAT en personas con depresión aguda con trastorno bipolar informó reducciones en el caudado pero no en el putamen.

Los estudios del metabolito primario de la serotonina 5-HIAA han sido inconsistentes, aunque la evidencia limitada apunta a una reducción de la señalización central de la serotonina en un subgrupo de pacientes agresivos o suicidas. Los estudios que evalúan el potencial de unión del transportador de serotonina o los receptores de serotonina también han sido inconsistentes, pero generalmente apuntan hacia una señalización anormal de la serotonina. Un estudio informó un aumento de la unión de SERT en la ínsula, mPFC, ACC y tálamo, y una disminución de la unión de SERT en los núcleos del rafe en bipolar agudamente deprimido. La serotonina puede desempeñar un papel en la manía al aumentar la prominencia de los estímulos relacionados con la recompensa.

Una línea más de evidencia que sugiere un papel de las monoaminas en el trastorno bipolar es el proceso de cambios afectivos relacionados con los antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y, más frecuentemente, los antidepresivos tricíclicos , se asocian con un riesgo de entre un 10% y un 70% de cambio afectivo de depresión a manía o hipomanía, según los criterios utilizados. Se ha interpretado que la asociación más sólida entre los ATC y los cambios afectivos, a diferencia de los fármacos más selectivos, indica que una perturbación más extensa en los sistemas de monoaminas se asocia con cambios de humor más frecuentes.

Eje hipotalámico pituitario adrenal

El trastorno bipolar se asocia con niveles elevados de cortisol y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) basal y provocada por dexametasona . Estas anomalías son particularmente prominentes en la manía y están inversamente asociadas con el uso de antipsicóticos. La incidencia de síntomas psiquiátricos asociados con los corticosteroides se encuentra entre el 6% y el 32%. Los corticosteroides pueden precipitar la manía, lo que respalda el papel del eje HPA en los episodios afectivos. Las medidas de cortisol urinario versus salival han sido contradictorias, con un estudio del primero que concluyó que la hiperactividad de HPA era un marcador de rasgo, mientras que un estudio del último concluyó que no existe diferencia en la actividad de HPA en remisión. Se cree que las mediciones durante la mañana son más sensibles debido a la respuesta de despertar del cortisol. Los estudios son generalmente más consistentes y observan hiperactividad de HPA.

Factores neurotróficos

Los niveles de factores neurotróficos derivados del cerebro se reducen periféricamente tanto en la fase maníaca como en la depresiva.

Señalización intracelular

Los niveles de G αs, pero no de otras proteínas G, aumentan en las cortezas frontal, temporal y occipital. La unión de los receptores de serotonina a las proteínas G también se eleva a nivel mundial. Los niveles de leucocitos y plaquetas de G αs y G αi también están elevados en personas con trastorno bipolar. Los objetivos posteriores de la señalización de la proteína G también se alteran en el trastorno bipolar. También se informan niveles aumentados de actividad de PKA inducida por adenilil ciclasa , proteína quinasa A (PKA) y adenosina monofosfato cíclico . La señalización de fosfoinositido también está alterada, con niveles elevados de fosfolipasa C , proteína quinasa C y G αq en bipolar. Se han reportado niveles elevados de fosforilación estimulada por AMPc o Rap1 (un sustrato de PKA), junto con niveles aumentados de Rap1 en células recolectadas periféricamente de personas con trastorno bipolar. Se ha observado un aumento del acoplamiento de los receptores de serotonina a las proteínas G. Si bien los estudios de ligamiento realizados en genes relacionados con la señalización de la proteína G, así como los estudios sobre la concentración de ARNm post mortem, no informan una asociación con el trastorno bipolar, la evidencia general sugiere un acoplamiento anormal de los sistemas de neurotransmisión con las proteínas G.

La manía puede estar asociada específicamente con la hiperactividad de la proteína quinasa C , aunque la mayor parte de la evidencia de este mecanismo es indirecta. Se ha informado que el gen DGKH en estudios de asociación de todo el genoma está relacionado con el trastorno bipolar y se sabe que está involucrado en la regulación de la PKC. La manipulación de PKC en animales produce fenotipos de comportamiento similares a la manía, y la inhibición de PKC es un mecanismo de acción plausible para los estabilizadores del estado de ánimo. La señalización hiperactiva de PKC también puede conducir a cambios estructurales a largo plazo en la corteza frontal, lo que podría conducir a la progresión de los síntomas maníacos.

La glucógeno sintasa quinasa 3 se ha relacionado con el trastorno bipolar, ya que se ha demostrado que los medicamentos bipolares de litio y valproato aumentan su fosforilación, inhibiéndola. Sin embargo, algunos estudios post mortem no han mostrado diferencias en los niveles de GSK-3 o los niveles de una β-catenina diana aguas abajo . Por el contrario, una revisión informó una serie de estudios que observaron una expresión reducida de β-catenina y ARNm de GSK3 en la corteza prefrontal y temporal.

La respuesta excesiva de las cascadas de señalización del ácido araquidónico en respuesta a la estimulación por el receptor D2 de dopamina o los receptores NMDA puede estar involucrada en la manía bipolar. La evidencia de esto es principalmente farmacológica, basada en la observación de que los fármacos que son eficaces para tratar el trastorno bipolar reducen la magnitud de la cascada de AA, mientras que los fármacos que exacerban el trastorno bipolar hacen lo contrario.

La homeostasis del calcio puede verse afectada en todos los estados de ánimo. En personas con trastorno bipolar se encuentran concentraciones elevadas de calcio intracelular basal y provocado en plaquetas y linfoblastos transformados. Las concentraciones séricas de calcio también están elevadas y también se observan concentraciones anormales de calcio en respuesta a la estimulación de las neuronas olfativas. Estos hallazgos son congruentes con la asociación genética de bipolar con CACNAC1, un canal de calcio tipo L, así como con la eficacia de los agentes antiepilépticos. Las plaquetas normales colocadas en el plasma de personas con trastorno bipolar no muestran niveles elevados de calcio intracelular, lo que indica que la disfunción se encuentra intracelularmente. Un posible mecanismo es que el inositol trifosfato (IP3) elevado causado por el sensor de calcio neuronal hiperactivo 1 provoca una liberación excesiva de calcio. Los niveles séricos de S100B (una proteína fijadora de calcio) están elevados en la manía bipolar.

Disfunción mitocondrial

Algunos investigadores han sugerido que el trastorno bipolar es una enfermedad mitocondrial . Algunos casos de oftalmoplejía externa progresiva crónica familiar demuestran tasas aumentadas de trastorno bipolar antes del inicio de CPEO, y la tasa más alta de patrones de herencia materna respalda esta hipótesis. También se ha informado de regulación a la baja de genes que codifican subunidades mitocondriales, disminución de la concentración de fosfocreatina, disminución del pH cerebral y concentraciones elevadas de lactato . La disfunción mitocondrial puede estar relacionada con niveles elevados de sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico marcador de peroxidación lipídica , que se atenúan con el tratamiento con litio.

Neuropatología

Se han informado varias anomalías en las neuronas GABAérgicas en personas con trastorno bipolar. Las personas con trastorno bipolar muestran una expresión reducida de GAD67 en la subregión CA3 / CA2 del hipocampo . Se han informado reducciones más extensas de otros indicadores de la función GABA en el CA4 y CA1. Se ha informado de una expresión anormal de los receptores de kainato en las células GABAérgicas, encontrándose reducciones en el ARNm de GRIK1 y GRIK2 en el CA2 / CA3 en personas con trastorno bipolar. También se ha informado de niveles reducidos de canales de HCN que, junto con la señalización anormal del glutamato, podrían contribuir a reducir el tono GABAérgico en el hipocampo.

La observación de un aumento de Glx en la corteza prefrontal es congruente con la observación de la reducción del recuento de células gliales y el volumen de la corteza prefrontal, ya que la glía juega un papel importante en la homeostasis del glutamato. Aunque el número y la calidad de los estudios que examinan las subunidades del receptor de NMDA es deficiente, la evidencia de una señalización de NMDA reducida y una contribución reducida de la subunidad NR2A es consistente.

Se ha observado una disminución de la densidad de neuronas y del tamaño del soma en ACC y dlPFC. El dlPFC también demuestra una densidad glial reducida, un hallazgo que es menos consistente en el ACC. La reducción en el volumen celular puede deberse a la apoptosis en etapa temprana, un mecanismo que está respaldado por estudios que observan una reducción de la expresión génica antiapoptótica tanto en células periféricas como en neuronas, así como la reducción del BDNF que se encuentra consistentemente en bipolar. No se encuentran reducciones en la glía cortical en toda la corteza (por ejemplo, las áreas somatosensoriales demuestran una densidad y recuentos glial normales), lo que indica que no es probable una disfunción sistemática en las células gliales; más bien, la funcionalidad anormal de la conectividad en regiones específicas puede resultar en una glía anormal, que a su vez puede exacerbar la disfunción.

La atrofia dendrítica y la pérdida de oligodendrocitos se encuentran en la corteza prefrontal medial y posiblemente sean específicas de las neuronas GABAérgicas.

Disfunción inmunológica

Se han informado niveles elevados de IL-6 , proteína C reactiva (CRP) y TNFα en personas bipolares. Los niveles de algunos (IL-6 y PCR) pero no todos (TNFα) pueden reducirse con el tratamiento. Se han informado aumentos de IL-6 en episodios del estado de ánimo, independientemente de la polaridad. La inflamación se ha informado constantemente en el trastorno bipolar y la naturaleza progresiva radica en la desregulación de NF-κB .

Referencias