Receptor adrenérgico beta-2 - Beta-2 adrenergic receptor
El beta-2 de los receptores adrenérgicos (β 2 adrenérgicos), también conocido como ADRB2 , es una que abarca la membrana celular de receptor beta-adrenérgico que se une epinefrina (adrenalina), una hormona y neurotransmisor cuya señalización, a través de la adenilato ciclasa de estimulación a través de proteínas Gs triméricas, el aumento de cAMP y la interacción de los canales de calcio de tipo L aguas abajo median respuestas fisiológicas como la relajación del músculo liso y la broncodilatación.
Robert J. Lefkowitz y Brian Kobilka estudiaron el receptor adrenérgico beta 2 como un sistema modelo que les otorgó el Premio Nobel de Química 2012 "por descubrimientos revolucionarios que revelan el funcionamiento interno de una familia importante de tales receptores: los receptores acoplados a proteínas G" .
El símbolo oficial del gen humano que codifica el adrenorreceptor β 2 es ADRB2 .
Gene
El gen ADRB2 no tiene intrones . Diferentes formas polimórficas, mutaciones puntuales y / o regulación negativa de este gen están asociadas con el asma nocturna , la obesidad y la diabetes tipo 2 .
Estructura
La estructura cristalográfica 3D (ver figura y enlaces a la derecha) del receptor β 2 -adrenérgico se ha determinado haciendo una proteína de fusión con lisozima para aumentar el área de superficie hidrófila de la proteína para los contactos cristalinos. Un método alternativo, que implica la producción de una proteína de fusión con un agonista, cocristalización bicapa de lípido soportada y generación de una estructura de resolución de 3,5 Å.
La estructura cristalina del complejo proteico del receptor adrenérgico β2-Gs se resolvió en 2011. Los mayores cambios conformacionales en el β2AR incluyen un movimiento hacia afuera de 14 Å en el extremo citoplasmático del segmento transmembrana 6 (TM6) y una extensión alfa helicoidal del extremo citoplásmico de TM5.
Mecanismo
Este receptor está directamente asociado con uno de sus efectores finales, el canal de calcio tipo L de clase C Ca V 1.2. Este complejo receptor-canal está acoplado a la proteína G s G , que activa la adenilil ciclasa , catalizando la formación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) que luego activa la proteína quinasa A y contrabalancea la fosfatasa PP2A . A continuación, la proteína quinasa A fosforila (y por tanto inactiva) la quinasa de cadena ligera de miosina , que provoca la relajación del músculo liso, lo que explica los efectos vasodilatadores de la estimulación beta 2. El ensamblaje del complejo de señalización proporciona un mecanismo que asegura una señalización específica y rápida. Se ha propuesto un modelo biofísico y molecular de dos estados para tener en cuenta el pH y la sensibilidad REDOX de este y otros GPCR.
También se ha encontrado que los receptores adrenérgicos beta-2 se acoplan con G i , posiblemente proporcionando un mecanismo por el cual la respuesta al ligando está altamente localizada dentro de las células. Por el contrario, los receptores adrenérgicos Beta-1 están acoplados solo a G s , y la estimulación de estos da como resultado una respuesta celular más difusa. Esto parece estar mediado por la fosforilación del receptor por PKA inducida por AMPc. Curiosamente, se observó que el receptor adrenérgico Beta-2 se localiza exclusivamente en la red tubular T de los cardiomiocitos adultos, a diferencia del receptor adrenérgico Beta-1, que se observa también en la membrana plasmática externa de la célula.
Función
Sistema muscular
El adrenorreceptor β 2 se ha correlacionado con las propiedades anabólicas y la hipertrofia muscular con el uso de agentes como el clenbuterol oral y el albuterol intravenoso , aunque el albuterol oral no generó los mismos impactos en la masa muscular, lo que sugiere que los medicamentos con una vida media corta sí lo hacen. no mantienen suficiente activación para lograr estos efectos. Los agonistas β 2 de acción prolongada como el clenbuterol (no se usa clínicamente en los Estados Unidos) son fármacos que mejoran el rendimiento con frecuencia por sus efectos anabólicos, lipolíticos y de mejora del rendimiento. Como resultado, la mayoría de estos agentes están prohibidos por WADA (Agencia Mundial Antidopaje), aunque algunos están permitidos bajo una exención de uso terapéutico y generalmente se monitorean para su uso en atletas. El clenbuterol sigue prohibido como beta-agonista, sino como agente anabólico.
| Función | Tejido | Papel biológico |
|---|---|---|
| Relajación del músculo liso en: | Tracto gastrointestinal (disminuye la motilidad) | Inhibición de la digestión |
| Bronquios | Facilitación de la respiración . Por tanto, los agonistas beta-2 pueden ser útiles en el tratamiento del asma . | |
| Músculo detrusor urinario de la pared de la vejiga Este efecto es más fuerte que el efecto de contracción del receptor alfa-1 . | Inhibición de la necesidad de orinar | |
| Útero | Inhibición del trabajo de parto | |
| Tracto seminal | ||
| Mayor perfusión y vasodilatación. | Vasos sanguíneos y arterias al músculo esquelético, incluidas las arterias coronarias más pequeñas y la arteria hepática | Facilitación de la contracción y motilidad muscular. |
| Mayor masa y velocidad de contracción. | Músculo estriado | |
| Secreción de insulina y glucagón | Páncreas | Aumento de la glucosa en sangre y captación por el músculo esquelético. |
| Glucogenólisis | ||
| Temblor | Terminales nerviosas motoras. El temblor está mediado por la facilitación de la entrada de Ca 2+ presináptica mediada por PKA que conduce a la liberación de acetilcolina. |
|
Leyenda
La función facilita la respuesta de lucha o huida .
|
Sistema circulatorio
- Contracción del músculo cardíaco
- Aumenta el gasto cardíaco (grado menor en comparación con β 1 ).
- Aumenta la frecuencia cardíaca en el nodo sinoauricular (nodo SA) ( efecto cronotrópico ).
- Aumenta la contractilidad del músculo cardíaco auricular . ( efecto inotrópico ).
- Aumenta la contractilidad y la automaticidad del músculo cardíaco ventricular .
- Dilatar arteria hepática .
- Dilatar las arteriolas al músculo esquelético .
Ojo
En el ojo normal, la estimulación beta-2 por salbutamol aumenta la presión intraocular a través de la red:
- Aumento de la producción de humor acuoso por el proceso ciliar ,
- Posterior aumento de la salida de humor uveoescleral dependiente de la presión, a pesar de la reducción del drenaje del humor a través del canal de Schlemm .
En el glaucoma , el drenaje se reduce (glaucoma de ángulo abierto) o se bloquea por completo (glaucoma de ángulo cerrado). En tales casos, la estimulación beta-2 con su consiguiente aumento en la producción de humor está altamente contraindicada y, a la inversa, puede emplearse un antagonista beta-2 tópico como el timolol .
Sistema digestivo
- Glucogenólisis y gluconeogénesis en hígado.
- Glucogenólisis y liberación de lactato en músculo esquelético .
- Esfínteres de contracción del tracto gastrointestinal .
- Secreciones espesas de las glándulas salivales .
- Secreción de insulina y glucagón del páncreas.
Otro
- Inhibe la liberación de histamina de los mastocitos .
- Incrementa el contenido proteico de las secreciones de las glándulas lagrimales .
- Receptor también presente en cerebelo .
- Dilatación de los bronquiolos (dirigida durante el tratamiento de los ataques de asma)
- Involucrado en el cerebro - inmunológico - comunicación
Ligandos
Agonistas
| Receptor adrenérgico beta-2 | |
|---|---|
| Mecanismos de transducción | Primario: G s Secundario: G i / o |
| Agonistas endógenos primarios | epinefrina , norepinefrina |
| Agonistas | isoprenalina , salbutamol , salmeterol , otros |
| Antagonistas | carvedilol , propranolol , labetalol , otros |
| Agonistas inversos | N / A |
| Moduladores alostéricos positivos | Zn 2+ (concentraciones bajas) |
| Moduladores alostéricos negativos | Zn 2+ (altas concentraciones) |
| Recursos externos | |
| IUPHAR / BPS | 29 |
| DrugBank | P07550 |
| HMDB | HMDBP01634 |
Espasmolíticos utilizados en asma y EPOC
- Agonistas β 2 de acción corta (SABA)
- bitolterol
- fenoterol
- hexoprenalina
- isoprenalina ( DCI ) o isoproterenol ( USAN )
- levosalbutamol ( DCI ) o levalbuterol ( USAN )
- orciprenalina ( DCI ) o metaproterenol ( USAN )
- pirbuterol
- procaterol
- salbutamol ( DCI ) o albuterol ( USAN )
- terbutalina
- Agonistas β 2 de acción prolongada (LABA)
- arformoterol (algunos lo consideran un ultra-LABA)
- bambuterol
- clenbuterol
- formoterol
- salmeterol
- Agonistas β 2 de acción ultralarga (ultra-LABA)
- carmoterol
- indacaterol
- milveterol (GSK 159797)
- olodaterol
- vilanterol (GSK 642444)
Agentes tocolíticos
- Agonistas β 2 de acción corta (SABA)
- fenoterol
- hexoprenalina
- isoxsuprina
- ritodrina
- salbutamol ( DCI ) o albuterol ( USAN )
- terbutalina
Agonistas β 2 utilizados para otros fines
Antagonistas
* denota antagonista selectivo del receptor.
Moduladores alostéricos
- compuesto-6FA, PAM en el sitio de unión intracelular
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor adrenérgico beta-2 interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- "β 2 -adrenorreceptor" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Ubicación del genoma humano ADRB2 y página de detalles del gen ADRB2 en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P07550 (receptor adrenérgico Beta-2) en el PDBe-KB .