Factor inductor de apoptosis - Apoptosis-inducing factor

factor inductor de apoptosis, asociado a la mitocondria, 1
Factor inductor de apoptosis.png
Estructura cristalográfica del factor inductor de apoptosis humana (diagrama de dibujos animados de colores del arco iris, N-terminal = azul, C-terminal = rojo).
Identificadores
Símbolo GFIA1
Alt. simbolos PDCD8
Gen NCBI 9131
HGNC 8768
OMIM 300169
RefSeq NM_004208
UniProt O95831
Otros datos
Lugar Chr. X q25-q26

El factor inductor de la apoptosis participa en el inicio de una vía de apoptosis independiente de caspasa (regulador intrínseco positivo de la apoptosis) al provocar la fragmentación del ADN y la condensación de la cromatina. El factor inductor de apoptosis es una flavoproteína . También actúa como una NADH oxidasa. Otra función del AIF es regular la permeabilidad de la membrana mitocondrial tras la apoptosis. Normalmente se encuentra detrás de la membrana externa de la mitocondria y, por lo tanto, está aislada del núcleo. Sin embargo, cuando la mitocondria se daña, se mueve al citosol y al núcleo. La inactivación de AIF conduce a la resistencia de las células madre embrionarias a la muerte tras la retirada de los factores de crecimiento, lo que indica que está implicado en la apoptosis.

Función

El factor inductor de apoptosis (AIF) es una proteína que desencadena la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN en una célula para inducir la muerte celular programada. Se descubrió que la proteína AIF mitocondrial es un efector de muerte independiente de caspasa que puede permitir que núcleos independientes experimenten cambios apoptóticos. El proceso que desencadena la apoptosis comienza cuando la mitocondria libera AIF, que sale a través de la membrana mitocondrial, ingresa al citosol y se mueve al núcleo de la célula, donde le indica a la célula que condense sus cromosomas y fragmente sus moléculas de ADN para prepararse para muerte celular. Recientemente, los investigadores han descubierto que la actividad de AIF depende del tipo de célula, el ataque apoptótico y su capacidad de unión al ADN. El AIF también juega un papel importante en la cadena respiratoria mitocondrial y en las reacciones redox metabólicas .

Síntesis

La proteína AIF se encuentra en 16 exones del cromosoma X en humanos. AIF1 (el tipo más abundante de AIF) se traduce en el citosol y se recluta en la membrana mitocondrial y el espacio intermembrana mediante su señal de localización mitocondrial N-terminal (MLS). Dentro de la mitocondria, AIF se pliega en su configuración funcional con la ayuda del cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD).

Una proteína llamada Scythe (BAT3), que se utiliza para regular la organogénesis, puede aumentar la vida útil del AIF en la célula. Como resultado, la disminución de las cantidades de Scythe conduce a una fragmentación más rápida de AIF. El inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X ( XIAP ) tiene el poder de influir en la vida media de AIF junto con Scythe. Juntos, los dos no afectan el AIF adherido a la membrana mitocondrial interna, sin embargo, influyen en la estabilidad del AIF una vez que sale de la mitocondria.

Papel en las mitocondrias

Se pensó que si una versión recombinante de AIF carecía de los primeros 120 aminoácidos N-terminales de la proteína, entonces AIF funcionaría como una NADH y NADPH oxidasa. Sin embargo, en cambio, se descubrió que los AIF recombinantes que no tienen los últimos 100 aminoácidos N-terminales tienen una actividad NADP y NADPH oxidasa limitada. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que el extremo N del AIF puede funcionar en interacciones con otras proteínas o controlar las reacciones redox del AIF y la especificidad del sustrato.

Las mutaciones de AIF debidas a deleciones han estimulado la creación del modelo de ratón de deficiencia del complejo I. La deficiencia del complejo I es la causa de más del treinta por ciento de las enfermedades mitocondriales humanas. Por ejemplo, las mitocondrias del complejo I afectan principalmente a los bebés al causar síntomas como convulsiones, ceguera, sordera, etc. Estos modelos de ratón con deficiencia de AIF son importantes para corregir las deficiencias del complejo I. La identificación de proteínas que interactúan con AIF en la membrana mitocondrial interna y el espacio intermembrana ayudará a los investigadores a identificar el mecanismo de la vía de señalización que monitorea la función de AIF en las mitocondrias.

Isoenzimas

Los genes humanos que codifican las isoenzimas del factor inductor de la apoptosis incluyen:

Evolución

La función apoptótica de los AIF se ha demostrado en organismos pertenecientes a diferentes organismos eucariotas, incluidos los factores humanos mencionados anteriormente: AIM1, AIM2 y AIM3 (Xie et al. , 2005), factores de levadura NDI1 y AIF1 así como AIF de Tetrahymena. El análisis filogenético indica que la divergencia de las secuencias AIFM1, AIFM2, AIFM3 y NDI se produjo antes de la divergencia de eucariotas.

Papel en el cáncer

A pesar de su participación en la muerte celular, el AIF juega un papel que contribuye al crecimiento y la agresividad de una variedad de tipos de cáncer, incluidos los cánceres colorrectal , de próstata y de páncreas a través de su actividad NADH oxidasa. La actividad enzimática del AIF regula el metabolismo, pero también puede aumentar los niveles de ROS promoviendo moléculas de señalización activadas por estrés oxidativo, incluidas las MAPK . La señalización redox mediada por AIF promueve la activación de JNK1 , que a su vez puede activar el interruptor de cadherina .

Ver también

Referencias

enlaces externos