Síndrome de depleción del ADN mitocondrial - Mitochondrial DNA depletion syndrome
| Síndrome de depleción del ADN mitocondrial | |
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| Otros nombres | síndrome de depleción del mtDNA |
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| El síndrome de depleción del ADN mitocondrial se hereda de manera autosómica recesiva | |
El síndrome de depleción del ADN mitocondrial ( MDS o MDDS ), o enfermedad de Alper , pertenece a un grupo de trastornos autosómicos recesivos que provocan una caída significativa del ADN mitocondrial en los tejidos afectados. Los síntomas pueden ser cualquier combinación de miopía , hepatopatía o encefalomiopía . Estos síndromes afectan el tejido del músculo, el hígado o tanto el músculo como el cerebro, respectivamente. La afección suele ser fatal en la infancia y la primera infancia, aunque algunos han sobrevivido hasta la adolescencia con la variante miopática y algunos han sobrevivido hasta la edad adulta con la variante encefalomiopática SUCLA2. Actualmente no existe un tratamiento curativo para ninguna forma de MDDS, aunque algunos tratamientos preliminares han mostrado una reducción de los síntomas.
Signos y síntomas
Todas las formas de MDDS son muy raras. El MDDS causa una amplia gama de síntomas, que pueden aparecer en recién nacidos, bebés, niños o adultos, según la clase de MDDS; dentro de cada clase los síntomas también son diversos.
En los MDDS asociados con mutaciones en TK2 , los bebés generalmente se desarrollan normalmente, pero alrededor de los dos años de edad, comienzan a aparecer síntomas de debilidad muscular general (llamada " hipotonía "), cansancio, falta de resistencia y dificultad para alimentarse. Algunos niños pequeños comienzan a perder el control de los músculos de la cara, la boca y la garganta y pueden tener dificultad para tragar. Las habilidades motoras que se habían aprendido pueden perderse, pero generalmente el funcionamiento del cerebro y la capacidad de pensar no se ven afectados.
En los MDDS asociados con mutaciones en SUCLA2 o SUCLG1 que afectan principalmente al cerebro y los músculos, la hipotonía generalmente surge en los bebés antes de los 6 meses de edad, sus músculos comienzan a debilitarse y hay un retraso en el aprendizaje psicomotor (aprender habilidades básicas como caminar, hablar y movimiento intencional y coordinado). La columna vertebral a menudo comienza a curvarse ( escoliosis o cifosis ) y el niño a menudo tiene movimientos anormales ( distonía , atetosis o corea ), dificultad para alimentarse, reflujo ácido , pérdida de audición, retraso en el crecimiento y dificultad para respirar que pueden provocar infecciones pulmonares frecuentes. En algún momento se desarrolla la epilepsia .
En los MDDS asociados con mutaciones en RRM2B que afectan principalmente al cerebro y al músculo, hay nuevamente hipotonía en los primeros meses, síntomas de acidosis láctica como náuseas, vómitos y respiración profunda rápida, retraso del crecimiento, incluida la cabeza que permanece pequeña, retraso o regresión. en movimiento y pérdida auditiva. Muchos sistemas corporales se ven afectados. El caso de Charlie Gard se asoció con esta subforma de la enfermedad.
En los MDDS asociados con mutaciones en DGUOK que afectan principalmente al cerebro y al hígado, existen dos formas. Existe una forma de aparición temprana en la que los síntomas surgen de problemas en muchos órganos durante la primera semana de vida, especialmente síntomas de acidosis láctica y niveles bajos de azúcar en sangre. A las pocas semanas de nacer, pueden desarrollar insuficiencia hepática y la ictericia asociada e hinchazón abdominal, y muchos problemas neurológicos, incluidos retrasos y regresión del desarrollo, y movimiento incontrolado de los ojos . Rara vez dentro de esta clase de enfermedades ya raras, los síntomas que solo se relacionan con la enfermedad hepática surgen más tarde en la infancia o en la niñez.
En los MDDS asociados con mutaciones en MPV17 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas son similares a los causados por DGUOK y también surgen poco después del nacimiento, generalmente con menos problemas neurológicos y menos graves. Existe un subconjunto de personas de ascendencia navajo que desarrollan neurohepatopatía navajo, quienes además de estos síntomas también tienen huesos que se rompen fácilmente que no causan dolor, manos o pies deformados y problemas con las córneas .
En los MDDS asociados con mutaciones en POLG que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas son muy diversos y pueden surgir en cualquier momento desde poco después del nacimiento hasta la vejez. Los primeros signos de la enfermedad, que incluyen convulsiones intratables y la imposibilidad de alcanzar hitos significativos del desarrollo, generalmente ocurren en la infancia, después del primer año de vida, pero a veces hasta el quinto año. Los síntomas primarios de la enfermedad son retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual progresiva , hipotonía (tono muscular bajo), espasticidad (rigidez de las extremidades) que posiblemente conduzca a cuadriplejía y demencia progresiva . Las convulsiones pueden incluir epilepsia parcial continua , un tipo de convulsión que consiste en sacudidas mioclónicas (musculares) repetidas. También puede ocurrir atrofia óptica , que a menudo conduce a ceguera . También puede ocurrir pérdida de audición . Además, aunque es posible que no se presenten signos físicos de disfunción hepática crónica , muchas personas sufren insuficiencia hepática que conduce a insuficiencia hepática.
En los MDDS asociados con mutaciones en PEO1 / C10orf2 que afectan principalmente al cerebro y al hígado, los síntomas surgen poco después del nacimiento o en la primera infancia, con hipotonía, síntomas de acidosis láctica, agrandamiento del hígado, problemas de alimentación, falta de crecimiento y retraso psicomotor. habilidades. Neurológicamente, el desarrollo se ralentiza o detiene, y surge la epilepsia, al igual que problemas sensoriales como pérdida del control ocular y sordera, y problemas neuromusculares como falta de reflejos, atrofia muscular, espasmos y epilepsia.
En los MDDS asociados con mutaciones en los genes asociados con mutaciones en ECGF1 / TYMP que afectan principalmente al cerebro y al tracto gastrointestinal, los síntomas pueden surgir en cualquier momento de los primeros cincuenta años de vida; la mayoría de las veces surgen antes de que la persona cumpla 20 años. La pérdida de peso es común, así como la falta de la capacidad del estómago y los intestinos para expandirse y contraerse automáticamente y, por lo tanto, moverse a través de él (lo que se denomina motilidad gastrointestinal ); esto lleva a sentirse lleno después de comer solamente. pequeñas cantidades de comida, náuseas, reflujo ácido. Todos los individuos afectados desarrollan pérdida de peso y dismotilidad gastrointestinal progresiva que se manifiesta como saciedad temprana, náuseas, diarrea, vómitos y dolor e hinchazón de estómago. Las personas también desarrollan neuropatía , con debilidad y hormigueo. A menudo hay problemas oculares y discapacidad intelectual.
Causas
El MDDS es causado por mutaciones que pueden heredarse de los padres o pueden formarse espontáneamente durante el desarrollo del feto. El MDDS está asociado con mutaciones en los genes TK2 , SUCLA2 , RRM2B , DGUOK , POLG , TYMP , SUCLG1 y TWNK .
El MDS miopático está fuertemente correlacionado con una variedad de mutaciones en el gen TK2 , observando una reducción de la actividad de TK2 a menos del 32% en personas con MDS que se encuentran con la mutación. Debido a que la TK2 desempeña un papel clave en las vías de rescate mitocondrial de varios desoxirribonucleósidos trifosfatos (dNTP), una actividad reducida conduciría a un menor ciclo de nucleótidos. Esta falta de reciclaje de nucleótidos es perjudicial ya que las mitocondrias no pueden sintetizar desoxinucleótidos completamente nuevos y la membrana interna de las mitocondrias evita que entren los nucleótidos cargados negativamente del citosol.
El gen SUCLA2 codifica la subunidad beta de SCS-A. Esta enzima cataliza la síntesis de succinato y coenzima A en succinil-CoA, pero también está asociada con el complejo formado por nucleósido difosfato quinasa (NDPK) en el último paso de la vía de rescate de dNTP.
El gen RRM2B , que se expresa en el núcleo celular , codifica una de las dos versiones de la subunidad R2 de la ribonucleótido reductasa , que genera los precursores de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN al reducir los difosfatos de ribonucleósido a difosfatos de desoxirribonucleósido. La versión de R2 codificada por RRM2B es inducida por TP53 y es necesaria para la reparación normal del ADN y la síntesis de ADNmt en células que no proliferan. La otra forma de R2 se expresa solo en células en división.
El gen DGUOK codifica la desoxiguanosina quinasa mitocondrial (dGK), que cataliza la fosforilación de desoxirribonucleósidos en nucleótidos. POLG codifica la subunidad catalítica pol γA, que es parte de la ADN polimerasa mitocondrial.
Otras causas son mutaciones de timidina fosforilasa (TyMP), succinato-CoA ligasa, subunidad alfa ( SUCLG1 ) y TWNK (también conocida como PEO1 y C10orf2).
Diagnóstico
El MDDS se diagnostica en base a los síntomas sistémicos que se presentan en los bebés, seguidos de un examen clínico y pruebas de laboratorio (por ejemplo, los niveles altos de lactato son comunes) por imágenes médicas y, por lo general, finalmente se confirma e identifica formalmente mediante pruebas genéticas.
Clasificación
Los MDDS son un grupo de trastornos genéticos que comparten una patología común: la falta de funcionamiento del ADN en las mitocondrias . Generalmente hay cuatro clases de MDDS:
- una forma que afecta principalmente al músculo asociado con mutaciones en el gen TK2 ;
- una forma que afecta principalmente al cerebro y al músculo asociada con mutaciones en los genes SUCLA2 , SUCLG1 o RRM2B ;
- una forma que afecta principalmente al cerebro y al hígado asociada con mutaciones en DGUOK , MPV17 , POLG o TWNK (también llamado PEO1 ); y
- una forma que afecta principalmente al cerebro y al tracto gastrointestinal asociado con mutaciones en ECGF1 (también llamado TYMP ).
Tratamiento
No existen tratamientos para el MDDS, pero algunos de los síntomas se pueden controlar. Para los sobrevivientes que viven con MDDS, existen medicamentos para controlar la epilepsia y la fisioterapia puede ayudar con el control muscular. Los trasplantes de hígado pueden beneficiar a las personas con afectación hepática.
Pronóstico
Forma miopática
La forma miopática relacionada con TK2 produce debilidad muscular, progresa rápidamente y conduce a insuficiencia respiratoria y muerte a los pocos años de su aparición. La causa más común de muerte es la infección pulmonar. Solo unas pocas personas han sobrevivido hasta el final de la niñez y la adolescencia.
Forma encefalomiopática
Las formas relacionadas con SUCLA2 y RRM2B dan como resultado deformidades en el cerebro. Un estudio de 2007 basado en 12 casos de las Islas Feroe (donde hay una incidencia relativamente alta debido a un efecto fundador ) sugirió que el resultado suele ser malo con letalidad temprana. Estudios más recientes (2015) con 50 personas con mutaciones SUCLA2, con un rango de 16 mutaciones diferentes, muestran una alta variabilidad en los resultados con una cantidad de personas que sobreviven hasta la edad adulta (la mediana de supervivencia fue de 20 años. Hay evidencia significativa (p = 0.020) que las personas con mutaciones sin sentido tienen tasas de supervivencia más largas, lo que podría significar que parte de la proteína resultante tiene alguna actividad enzimática residual.
Se han notificado mutaciones de RRM2B en 16 lactantes con SMD encefalomiopático grave que se asocia con aparición temprana (neonatal o infantil), presentación multiorgánica y mortalidad durante la infancia.
Forma hepatopática
Las formas relacionadas con DGUOK , POLG y MPV17 dan como resultado defectos en el hígado. La disfunción hepática es progresiva en la mayoría de los individuos con ambas formas de SMD relacionados con DGUOK y es la causa más común de muerte. Para los niños con la forma multiorgánica, el trasplante de hígado no proporciona ningún beneficio de supervivencia.
La enfermedad hepática generalmente progresa a insuficiencia hepática en niños afectados con MDS relacionado con MPV17 y el trasplante de hígado sigue siendo la única opción de tratamiento para la insuficiencia hepática. Aproximadamente la mitad de los niños afectados informados no se sometieron a un trasplante de hígado y murieron debido a una insuficiencia hepática progresiva, la mayoría durante la infancia o la primera infancia. Se informó que algunos niños sobrevivieron sin un trasplante de hígado.
Investigar
La terapia de derivación de nucleósidos es un tratamiento experimental destinado a restaurar los niveles normales de desoxirribonucleótidos (dNTP) en las mitocondrias .
Ver también
Referencias
enlaces externos
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