Modulador alostérico positivo del receptor AMPA - AMPA receptor positive allosteric modulator
Los moduladores alostéricos positivos del receptor AMPA son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor AMPA (AMPR), un tipo de receptor de glutamato ionotrópico que media la neurotransmisión sináptica más rápida en el sistema nervioso central .
Aplicaciones médicas
Los AMPAR PAM tienen efectos similares a los antidepresivos y de mejora de la memoria y la cognición en modelos preclínicos , y tienen aplicaciones médicas potenciales en el tratamiento del deterioro cognitivo (p. Ej., Síntomas cognitivos en la esquizofrenia , deterioro cognitivo leve ), demencia (p. Ej., Enfermedad de Alzheimer ), depresión , y para otras indicaciones. Se pueden dividir en general en potenciadores de bajo y alto impacto, con potenciadores de alto impacto capaces de producir aumentos comparativamente más robustos en la activación de AMPAR. Sin embargo, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar trastornos de la coordinación motora , convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas, de manera similar a los activadores AMPAR ortostéricos (es decir, agonistas del sitio activo / glutamato ).
El AMPAR es uno de los receptores con mayor expresión en el cerebro y es responsable de la mayor parte de la neurotransmisión rápida de aminoácidos excitadores en el sistema nervioso central (SNC). Teniendo en cuenta el amplio impacto de los AMPAR en el SNC, es difícil apuntar selectivamente a los AMPAR implicados en la enfermedad, y se cree que la mejora global de los AMPAR puede estar asociada con un nivel intolerable de toxicidad . Por esta razón, se ha puesto en duda la viabilidad de los activadores AMPAR para su uso en medicina. Sin embargo, las dosis bajas de activadores de AMPAR pueden ser útiles, y los AMPAR PAM, que, a diferencia de los agonistas, muestran selectividad por subpoblaciones de AMPAR de diferentes composiciones de subunidades, pueden tener un mayor potencial para aplicaciones médicas.
Farmacología
Los AMPAR PAM se unen a uno o más sitios alostéricos en el complejo AMPAR y potencian el receptor. A diferencia de los activadores de AMPAR del sitio ortostérico (activo / glutamato), también conocidos como agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM solo potencian la señalización de AMPAR en presencia de glutamato y, por lo tanto, no activan el receptor directamente / por sí mismos. Además, mientras que los agonistas de AMPAR activan todos los AMPAR, los AMPAR PAM pueden mostrar selectividad por subpoblaciones específicas de AMPAR. Esto se debe a que AMPAR se compone de diferentes combinaciones de varias subunidades y los sitios alostéricos difieren según las diferentes combinaciones de subunidades.
Los AMPAR PAM se pueden agrupar en dos tipos según su sitio de unión y su impacto en la activación de AMPAR: de bajo impacto (tipo I) y de alto impacto (tipo II). Los AMPAR PAM de bajo impacto tienen los siguientes criterios:
- Tienen poco o ningún efecto sobre el ancho medio del potencial postsináptico excitador de campo (fEPSP); y
- No se una sustancialmente al sitio de ciclotiazida en el complejo AMPAR; y
- No inducir la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
Mientras que los AMPAR PAM de alto impacto tienen los siguientes criterios:
- Alterar / aumentar sustancialmente la mitad de la anchura del fEPSP; y / o
- Se unen sustancialmente al sitio de ciclotiazida en el complejo AMPAR; y
- Inducir la expresión de BDNF
Los AMPAR PAM de bajo impacto disminuyen la desactivación de AMPAR (cierre del canal) por sí solos para aumentar las corrientes sinápticas, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto reducen la desactivación y la desensibilización juntas para mejorar y prolongar las corrientes sinápticas. Los AMPAR PAM de bajo impacto tienen solo efectos leves sobre las corrientes AMPAR, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto tienen efectos más similares a los de los agonistas AMPAR y pueden producir una fuerte mejora. De manera similar a los agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas. Por el contrario, los AMPAR PAM de bajo impacto tienen pocos efectos adversos .
Clases y lista de medicamentos.
Por estructura química
Hay varias clases químicas importantes de AMPAR PAM:
- Benzamida y compuestos relacionados (también conocidos como ampaquinas o compuestos CX; principalmente benzoilpirrolidinas ) - 1-BCP (BA-14), CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX -546 , CX-554 (BDP-20), CX-614 , farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), CX-717 , CX-929 , CX-1501 , tulrampator (S-47445, CX -1632), CX-1739 , CX-1796 , CX-1837 , CX-1942 , CX-2007 , CX-2076 , ORG-26576 , S-70340
- Benzothiadiazides - BIIR-777 , ciclotiazida , diazóxido , hidroclorotiazida (HCTZ), IDRA-21 , S-18986
- Biarylpropylsulfonamides y compuestos relacionados - LY-392098 , LY-404187 , LY-450108 , mibampator (LY-451395), LY-4516146 , LY-503430 , PEPA , PF-04778574 , PF-04958242 , CMPDA , CMPDB , ( R , R ) -PIMSD
- Racetam y compuestos relacionados (muy débiles): aniracetam , piracetam , varios otros
- Otros: PF-04701475 , PF-04958242 , GVS-111
Estas clases tienen propiedades divergentes, incluida la especificidad de sitio alostérico , potencia , impacto (es decir, bajo frente a alto) y selectividad para poblaciones de AMPAR compuestas de diferentes subunidades . Todas las biarilpropilsulfonamidas son AMPAR PAM de alto impacto, mientras que la mayoría de las ampaquinas son potenciadores de AMPAR de bajo impacto. Las biarilpropilsulfonamidas son muy potentes, del orden de 1.000 veces más potentes que las ampaquinas y la ciclotiazida.
Por impacto
Los AMPAR PAM se pueden agrupar ampliamente según su impacto en la activación de AMPAR:
- De bajo impacto (tipo I): aniracetam , CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX-614 , CX-717 , CX-929 , CX-1739 , farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), ORG-24448 , piracetam
- Alto impacto (tipo II): CX-701 , CX-1837 , CX-1846 , LY-404187 , LY-451646 , mibampator (LY-451395), ORG-26576 , PF-4778574 , PF-04958242 , tulrampator (S -47445, CX-1632)
Ver también
- Modulador alostérico positivo del receptor GABA A
- Antagonista del receptor de NMDA
- Lista de antidepresivos en investigación