La esclerosis lateral amiotrófica - Amyotrophic lateral sclerosis

Esclerosis lateral amiotrófica
(ELA)
Otros nombres Enfermedad de Lou Gehrig;
Enfermedad de Charcot;
enfermedad de la neurona motora (MND)
ELA Coronal.jpg
Una resonancia magnética del cerebro con aumento de la señal T2 en la parte posterior de la cápsula interna que se puede rastrear hasta la corteza motora , de acuerdo con el diagnóstico de ELA
Especialidad Neurología
Síntomas Temprano : rigidez de los músculos , espasmos musculares , debilidad que aumenta gradualmente.
Posteriormente : dificultad para hablar , tragar y respirar ; insuficiencia respiratoria
Inicio habitual Años 50 a 60
Causas Desconocido (la mayoría), heredado (pocos)
Método de diagnóstico Se sospecha que se basa en los síntomas y está respaldado por resonancia magnética
Tratamiento Ventilación no invasiva
Medicamento Riluzol , edaravona
Pronóstico Esperanza de vida de 2 a 4 años
Frecuencia 2,6 / 100.000 por año (Europa)

La esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), también conocida como enfermedad de la neurona motora ( EMN ) o enfermedad de Lou Gehrig , es una enfermedad neurodegenerativa que resulta en la pérdida progresiva de las neuronas motoras que controlan los músculos voluntarios . La ELA es el tipo más común de enfermedad de las neuronas motoras . Los primeros síntomas de la ELA incluyen rigidez de los músculos , espasmos musculares y debilidad y atrofia muscular que aumentan gradualmente . La ELA de inicio en las extremidades comienza con debilidad en los brazos o las piernas, mientras que la ELA de inicio bulbar comienza con dificultad para hablar o tragar . La mitad de las personas con ELA desarrollan al menos dificultades leves para pensar y comportarse, y alrededor del 15% desarrolla demencia frontotemporal . La mayoría de las personas experimentan dolor. Los músculos afectados son responsables de masticar alimentos, hablar y caminar. La pérdida de neuronas motoras continúa hasta que se pierde la capacidad de comer, hablar, moverse y, finalmente, la capacidad de respirar. La ELA eventualmente causa parálisis y muerte prematura, generalmente por insuficiencia respiratoria .

La mayoría de los casos de ELA (alrededor del 90% al 95%) no tienen una causa conocida y se conocen como ELA esporádica . Sin embargo, se cree que están involucrados factores tanto genéticos como ambientales . El 5% al ​​10% restante de los casos tiene una causa genética relacionada con un historial de la enfermedad en la familia , y estos se conocen como ELA familiar . Aproximadamente la mitad de estos casos genéticos se deben a uno de dos genes específicos . La ELA y la demencia frontotemporal (FTD) se consideran parte de un espectro de enfermedad común (ELA-FTD) debido a similitudes genéticas, clínicas y patológicas. El mecanismo subyacente implica daño a las neuronas motoras superiores e inferiores ; en ELA-FTD, las neuronas de los lóbulos frontal y temporal del cerebro también mueren. El diagnóstico se basa en los signos y síntomas de una persona, y se realizan pruebas para descartar otras causas potenciales.

Todavía no existe cura para la ELA y el tratamiento está dirigido a mejorar los síntomas. Un medicamento llamado riluzol puede prolongar la vida entre dos y tres meses. La ventilación no invasiva puede mejorar tanto la calidad como la duración de la vida. La ventilación mecánica puede prolongar la supervivencia pero no detiene la progresión de la enfermedad. Una sonda de alimentación puede ayudar. La enfermedad puede afectar a personas de cualquier edad, pero generalmente comienza alrededor de los 60 años y en los casos hereditarios alrededor de los 50 años. La supervivencia promedio desde el inicio hasta la muerte es de dos a cuatro años, aunque esto puede variar, y alrededor del 10% sobrevive. más de 10 años y la muerte suele deberse a insuficiencia respiratoria. En Europa, la enfermedad afecta aproximadamente a dos o tres personas por cada 100.000 por año. Las tasas en gran parte del mundo no están claras. En los Estados Unidos, es más común en personas blancas que en personas negras.

Las descripciones de la enfermedad se remontan al menos a 1824 por Charles Bell . En 1869, la conexión entre los síntomas y los problemas neurológicos subyacentes fue descrita por primera vez por el neurólogo francés Jean-Martin Charcot , quien en 1874 comenzó a utilizar el término esclerosis lateral amiotrófica . Se hizo muy conocido en los Estados Unidos en el siglo XX cuando en 1939 afectó al jugador de béisbol Lou Gehrig y más tarde en todo el mundo tras el diagnóstico de 1963 del cosmólogo Stephen Hawking . El primer gen de la ELA se descubrió en 1993, mientras que el primer modelo animal se desarrolló en 1994. En 2014, los videos del Ice Bucket Challenge se volvieron virales en Internet y aumentaron la conciencia pública sobre la afección.

Clasificación

La ELA es una enfermedad de las neuronas motoras , también denominada "enfermedad de las neuronas motoras", que es un grupo de trastornos neurológicos que afectan selectivamente a las neuronas motoras , las células que controlan los músculos voluntarios del cuerpo. Otras enfermedades de las neuronas motoras incluyen esclerosis lateral primaria (PLS), atrofia muscular progresiva (PMA), parálisis bulbar progresiva , parálisis pseudobulbar y amiotrofia monomélica (MMA).

La ELA en sí misma se puede clasificar de diferentes maneras: por la rapidez con la que progresa la enfermedad, lo que está relacionado con la edad de aparición; por si es familiar o esporádico y por la región afectada en primer lugar. En aproximadamente el 25% de los casos, los músculos de la cara, la boca y la garganta se ven afectados primero porque las neuronas motoras de la parte del tronco del encéfalo llamada bulbo raquídeo (antes llamado "bulbo") comienzan a morir primero junto con las neuronas motoras inferiores. Este formulario se llama " ALS de inicio bulbar ". En aproximadamente el 5% de los casos, los músculos del tronco del cuerpo se ven afectados primero. En la mayoría de los casos, la enfermedad se propaga y afecta a otras regiones de la médula espinal. Algunas personas con ELA tienen síntomas que se limitan a una región de la médula espinal durante al menos 12 a 24 meses antes de extenderse a una segunda región; estas variantes regionales de ELA se asocian con un mejor pronóstico.

ALS clásico, PLS y PMA

La ELA típica o "clásica" involucra neuronas en el cerebro ( neuronas motoras superiores ) y en la médula espinal ( neuronas motoras inferiores ).

La ELA se puede clasificar según los tipos de neuronas motoras afectadas. La ELA típica o "clásica" involucra a las neuronas motoras superiores del cerebro ya las neuronas motoras inferiores de la médula espinal. La esclerosis lateral primaria (PLS) afecta solo a las motoneuronas superiores y la atrofia muscular progresiva (PMA) solo afecta a las motoneuronas inferiores. Existe un debate sobre si PLS y PMA son enfermedades separadas o simplemente variantes de ALS.

La ELA clásica representa aproximadamente el 70% de todos los casos de ELA y se puede subdividir en ELA de inicio en las extremidades (también conocida como ELA de inicio espinal) y ELA de inicio bulbar . La ELA de inicio en las extremidades comienza con debilidad en los brazos y las piernas y representa aproximadamente dos tercios de todos los casos clásicos de ELA. La ELA de inicio bulbar comienza con debilidad en los músculos del habla, masticación y deglución y representa el otro tercio de los casos. El inicio bulbar se asocia con un peor pronóstico que la ELA de inicio en las extremidades; un estudio poblacional encontró que la ELA de inicio bulbar tiene una mediana de supervivencia de 2.0 años y una tasa de supervivencia a 10 años del 3%, mientras que la ELA de inicio en una extremidad tiene una mediana de supervivencia de 2.6 años y una tasa de supervivencia a 10 años de 13 %. Una variante poco común es la ELA de inicio respiratorio que representa aproximadamente el 3% de todos los casos de ELA, en los que los síntomas iniciales son dificultad para respirar ( disnea ) con el esfuerzo, en reposo o acostado ( ortopnea ). Los síntomas espinales y bulbares tienden a ser leves o ausentes al principio. Es más común en los hombres. La ELA de inicio respiratorio tiene el peor pronóstico de cualquier variante de ELA; en un estudio poblacional, aquellos con inicio respiratorio tuvieron una mediana de supervivencia de 1,4 años y 0% de supervivencia a los 10 años.

La esclerosis lateral primaria (PLS) representa aproximadamente el 5% de todos los casos de ELA y afecta las neuronas motoras superiores de los brazos y las piernas. Sin embargo, más del 75% de las personas con PLS aparente desarrollan signos de neuronas motoras inferiores dentro de los cuatro años de la aparición de los síntomas, lo que significa que no se puede hacer un diagnóstico definitivo de PLS hasta entonces. La PLS tiene un mejor pronóstico que la ELA clásica, ya que progresa más lentamente, da como resultado un menor deterioro funcional, no afecta la capacidad de respirar y causa una pérdida de peso menos severa.

La atrofia muscular progresiva (PMA) representa aproximadamente el 5% de todos los casos de ELA y afecta las neuronas motoras inferiores de los brazos y las piernas. Si bien la PMA se asocia con una supervivencia más larga en promedio que la ELA clásica, aún progresa a otras regiones de la médula espinal con el tiempo, lo que eventualmente conduce a insuficiencia respiratoria y muerte. Los signos de la neurona motora superior pueden desarrollarse tarde en el curso de la PMA, en cuyo caso el diagnóstico puede cambiarse a ELA clásica.

Variantes regionales

Las variantes regionales de ELA tienen síntomas que se limitan a una sola región de la médula espinal durante al menos un año; progresan más lentamente que la ELA clásica y se asocian con una supervivencia más prolongada. Los ejemplos incluyen el síndrome del brazo inestable, el síndrome de la pierna inestable y la ELA bulbar aislada. El síndrome del brazo inestable y el síndrome de la pierna inestable a menudo se consideran variantes regionales de la PMA porque solo afectan a las neuronas motoras inferiores. La ELA bulbar aislada puede afectar a las neuronas motoras superiores o inferiores. Estas variantes regionales de ELA no se pueden diagnosticar al inicio de los síntomas; Debe observarse que la enfermedad no se propaga a otras regiones de la médula espinal durante un período prolongado (al menos 12 meses).

El síndrome del brazo inestable, también llamado diplejía amiotrófica braquial, se caracteriza por daño de la motoneurona inferior solo en la médula espinal cervical, lo que lleva a la aparición gradual de debilidad en los músculos proximales del brazo y reflejos disminuidos o ausentes. El síndrome de la pierna inestable, también llamado diplejía amiotrófica de la pierna, se caracteriza por daño de la motoneurona inferior solo en la médula espinal lumbosacra, lo que lleva a la aparición gradual de debilidad en las piernas y reflejos disminuidos o ausentes. La ELA bulbar aislada se caracteriza por daño de la motoneurona superior o inferior únicamente en la región bulbar, lo que lleva a la aparición gradual de dificultad para hablar ( disartria ) y para tragar ( disfagia ); la respiración (respiración) generalmente se conserva, al menos inicialmente. Dos pequeños estudios han demostrado que las personas con ELA bulbar aislada pueden vivir más que las personas con ELA de inicio bulbar.

Edad de inicio

La ELA también se puede clasificar según la edad de aparición. Si bien la edad máxima de aparición es de 58 a 63 años para ELA esporádica y de 47 a 52 para ELA familiar, aproximadamente el 10% de todos los casos de ELA comienzan antes de los 45 años (ELA "de inicio joven"), y aproximadamente el 1% de todos los casos comienzan antes de los 25 años (ELA juvenil). Las personas que desarrollan ELA de inicio joven tienen más probabilidades de ser hombres, menos probabilidades de tener síntomas de inicio bulbar y más probabilidades de tener una progresión más lenta de la enfermedad. Es más probable que la ELA juvenil sea familiar que la ELA de inicio en la edad adulta; Los genes que se sabe que están asociados con la ELA juvenil incluyen ALS2 , SETX , SPG11 , FUS y SIGMAR1 . Aunque la mayoría de las personas con ELA juvenil viven más tiempo que aquellas con ELA de inicio en la edad adulta, algunas de ellas tienen mutaciones específicas en FUS y SOD1 que se asocian con un pronóstico desfavorable. El inicio tardío (después de los 65 años) se asocia con un deterioro funcional más rápido y una supervivencia más corta.

Signos y síntomas

El trastorno causa debilidad muscular, atrofia y espasmos musculares en todo el cuerpo debido a la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores. Los individuos afectados por el trastorno pueden finalmente perder la capacidad de iniciar y controlar todos los movimientos voluntarios, aunque la función de la vejiga y los intestinos y los músculos extraoculares (los músculos responsables del movimiento de los ojos) generalmente se conservan hasta las etapas finales de la enfermedad.

La disfunción cognitiva o conductual está presente en 30 a 50% de las personas con ELA. Aproximadamente la mitad de las personas con ELA experimentarán cambios leves en la cognición y el comportamiento, y entre el 10 y el 15% mostrarán signos de demencia frontotemporal (DFT). La mayoría de las personas con ELA que tienen cognición normal en el momento del diagnóstico han conservado la cognición durante el curso de su enfermedad; el desarrollo de deterioro cognitivo en aquellos con cognición normal al inicio del estudio se asocia con un peor pronóstico. La repetición de frases o gestos , la apatía y la pérdida de la inhibición son características conductuales de la ELA que se informan con frecuencia. La disfunción del lenguaje , la disfunción ejecutiva y los problemas con la cognición social y la memoria verbal son los síntomas cognitivos informados con mayor frecuencia en la ELA; un metanálisis no encontró relación entre la disfunción y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, se ha encontrado que las disfunciones cognitivas y conductuales se correlacionan con una supervivencia reducida en personas con ELA y una mayor carga para los cuidadores; esto puede deberse en parte a déficits en la cognición social. Aproximadamente la mitad de las personas que tienen ELA experimentan labilidad emocional , en la que lloran o ríen sin motivo; es más común en personas con ELA de inicio bulbar.

El dolor es un síntoma que experimenta la mayoría de las personas con ELA y puede tomar la forma de dolor neuropático (dolor causado por daño a los nervios), espasticidad, calambres musculares y dolor nociceptivo causado por movilidad reducida y debilidad muscular; Los ejemplos de dolor nociceptivo en la ELA incluyen contracturas (acortamiento permanente de un músculo o articulación), dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de hombro y úlceras por presión.

Los nervios sensoriales y el sistema nervioso autónomo generalmente no se ven afectados, lo que significa que la mayoría de las personas con ELA mantienen la audición , la vista , el tacto , el olfato y el gusto .

Síntomas iniciales

El comienzo de la ELA puede ser tan sutil que los síntomas se pasan por alto. Los primeros síntomas de la ELA son debilidad o atrofia muscular. Otros síntomas de presentación incluyen dificultad para tragar o respirar, calambres o rigidez de los músculos afectados; debilidad muscular que afecta un brazo o una pierna; o habla nasal y arrastrada. Las partes del cuerpo afectadas por los primeros síntomas de la ELA dependen de qué neuronas motoras del cuerpo se dañen primero.

En la ELA de inicio en una extremidad, los primeros síntomas se encuentran en los brazos o las piernas. Si las piernas se ven afectadas primero, las personas pueden experimentar incomodidad, tropezar o tropezar al caminar o correr; esto a menudo se marca al caminar con un " pie caído " que se arrastra suavemente por el suelo. Si los brazos se ven afectados primero, es posible que experimenten dificultades con tareas que requieran destreza manual, como abrocharse una camisa, escribir o girar una llave en una cerradura.

En la ELA de inicio bulbar, los primeros síntomas son dificultad para hablar o tragar. El habla puede volverse arrastrada, nasal o más tranquila. Puede haber dificultad para tragar y pérdida de la movilidad de la lengua. Una proporción menor de personas experimenta ELA de "inicio respiratorio", donde los músculos intercostales que sostienen la respiración se ven afectados primero.

Con el tiempo, las personas experimentan una dificultad creciente para moverse, tragar ( disfagia ) y hablar o formar palabras ( disartria ). Los síntomas de la afectación de la neurona motora superior incluyen músculos tensos y rígidos ( espasticidad ) y reflejos exagerados ( hiperreflexia ), incluido un reflejo nauseoso hiperactivo. Un reflejo anormal comúnmente llamado signo de Babinski también indica daño de la neurona motora superior. Los síntomas de la degeneración de las neuronas motoras inferiores incluyen debilidad y atrofia muscular, calambres musculares y espasmos musculares fugaces que se pueden ver debajo de la piel ( fasciculaciones ). Sin embargo, los espasmos son más un efecto secundario que un síntoma de diagnóstico; Ocurre después o acompaña a la debilidad y atrofia.

Progresión

Aunque los síntomas iniciales y la velocidad de progresión varían de persona a persona, la enfermedad eventualmente se propaga a regiones no afectadas y las regiones afectadas se vuelven más afectadas. La mayoría de las personas con el tiempo no pueden caminar o usar las manos y los brazos, pierden la capacidad de hablar y tragar alimentos y su propia saliva, y comienzan a perder la capacidad de toser y respirar por sí mismas.

La tasa de progresión se puede medir utilizando la Escala de calificación funcional ALS - Revisada (ALSFRS-R), una encuesta de instrumentos de 12 ítems administrada como una entrevista clínica o un cuestionario autoinformado que produce una puntuación entre 48 (función normal) y 0 ( discapacidad severa); es la medida de resultado más utilizada en los ensayos clínicos y los médicos la utilizan para realizar un seguimiento de la progresión de la enfermedad. Aunque el grado de variabilidad es alto y un pequeño porcentaje de personas tiene un trastorno mucho más lento, en promedio, las personas con ELA pierden alrededor de 0.9 puntos FRS por mes. Un estudio basado en una encuesta entre médicos mostró que calificaron un cambio del 20% en la pendiente de la ALSFRS-R como clínicamente significativo.

La progresión de la enfermedad tiende a ser más lenta en las personas que tienen menos de 40 años al inicio, son levemente obesas, tienen síntomas restringidos principalmente a una extremidad y aquellos con síntomas principalmente de neuronas motoras superiores. Por el contrario, la progresión es más rápida y el pronóstico más precario en personas con ELA de inicio bulbar, ELA de inicio respiratorio y demencia frontotemporal.

Etapas tardías

Las dificultades para masticar y tragar dificultan mucho la alimentación y aumentan el riesgo de asfixia o de aspirar alimentos a los pulmones. En etapas posteriores del trastorno, puede desarrollarse neumonía por aspiración y mantener un peso saludable puede convertirse en un problema importante que puede requerir la inserción de una sonda de alimentación. A medida que se debilitan el diafragma y los músculos intercostales de la caja torácica que apoyan la respiración, disminuyen las medidas de la función pulmonar , como la capacidad vital y la presión inspiratoria. En la ELA de inicio respiratorio, esto puede ocurrir antes de que sea evidente una debilidad significativa de las extremidades. La causa más común de muerte entre las personas con ELA es la insuficiencia respiratoria o la neumonía y la mayoría de las personas con ELA mueren en su propia casa por la causa anterior, con la respiración detenida mientras duermen.

Aunque la asistencia respiratoria puede aliviar los problemas respiratorios y prolongar la supervivencia, no afecta la progresión de la ELA. La mayoría de las personas con ELA mueren entre dos y cuatro años después del diagnóstico. Aproximadamente la mitad de las personas con ELA mueren dentro de los 30 meses posteriores al inicio de los síntomas, y aproximadamente el 20% de las personas con ELA viven entre cinco y diez años después de que comienzan los síntomas. El guitarrista Jason Becker ha vivido desde 1989 con el trastorno, mientras que el cosmólogo Stephen Hawking vivió 55 años más tras su diagnóstico, pero se consideran casos inusuales.

Porque

Aunque se desconoce la causa exacta de la ELA, se cree que los factores genéticos y ambientales tienen aproximadamente la misma importancia. Los factores genéticos se comprenden mejor que los factores ambientales; no se ha demostrado definitivamente que ningún factor ambiental específico cause ELA. Un modelo de umbral de responsabilidad para la ELA propone que el daño celular se acumula con el tiempo debido a factores genéticos presentes al nacer y la exposición a riesgos ambientales a lo largo de la vida.

Genética

La ELA se puede clasificar como familiar o esporádica, dependiendo de si hay o no antecedentes familiares de la enfermedad. No existe consenso entre los neurólogos sobre la definición exacta de ELA familiar. La definición más estricta es que una persona con ELA debe tener dos o más parientes de primer grado (hijos, hermanos o padres) que también tienen ELA. Una definición menos estricta es que una persona con ELA debe tener al menos un pariente de primer o segundo grado (abuelos, nietos, tías, tíos, sobrinos, sobrinas o medio hermanos) que también tienen ELA. Por lo general, se dice que la ELA familiar representa el 10% de todos los casos de ELA, aunque las estimaciones oscilan entre el 5% y el 20%. Las estimaciones más altas utilizan una definición más amplia de ELA familiar y examinan más a fondo los antecedentes familiares de las personas con ELA.

En la ELA esporádica, no hay antecedentes familiares de la enfermedad. La ELA esporádica y la ELA familiar parecen idénticas clínica y patológicamente y son similares genéticamente; aproximadamente el 10% de las personas con ELA esporádica tienen mutaciones en genes que se sabe que causan ELA familiar. A la luz de estos paralelos, el término "ELA esporádica" ha sido criticado como engañoso porque implica que los casos de ELA esporádica son causados ​​únicamente por factores ambientales; se ha sugerido el término "ELA aislada" como una alternativa más precisa.

Más de 20 genes se han asociado con ELA familiar, de los cuales cuatro representan la mayoría de los casos familiares: C9orf72 (40%), SOD1 (20%), FUS (1-5%) y TARDBP (1-5%) . La genética de la ELA familiar se comprende mejor que la genética de la ELA esporádica; A partir de 2016, los genes conocidos de ELA explicaron aproximadamente el 70% de la ELA familiar y aproximadamente el 15% de la ELA esporádica. En general, los familiares de primer grado de un individuo con ELA tienen un riesgo del 1% de desarrollar ELA. La ELA tiene un modo de herencia oligogénico , lo que significa que se requieren mutaciones en dos o más genes para causar la enfermedad.

La ELA y la demencia frontotemporal (FTD) ahora se consideran parte de un espectro de enfermedad común (FTD-ALS) debido a similitudes genéticas, clínicas y patológicas. Genéticamente, las expansiones repetidas de C9orf72 representan aproximadamente el 40% de la ELA familiar y el 25% de la DFT familiar. Clínicamente, el 50% de las personas con ELA tienen algún deterioro cognitivo o conductual y entre el 5 y el 15% tienen FTD, mientras que el 40% de las personas con FTD tienen algunos síntomas de neuronas motoras y el 12,5% tienen ELA. Desde el punto de vista patológico, se observan agregaciones anormales de la proteína TDP-43 hasta en el 97% de los pacientes con ELA y hasta en el 50% de los pacientes con FTD. Otros genes que se sabe que causan FTD-ALS incluyen CHCHD10 , SQSTM1 y TBK1 .

Factores medioambientales

Cuando no hay antecedentes familiares de la enfermedad, alrededor del 90% de los casos, no se conoce la causa. Las posibles asociaciones para las que la evidencia no es concluyente incluyen el servicio militar y el tabaquismo. Aunque los estudios sobre la historia militar y la frecuencia de ELA son inconsistentes, hay evidencia débil de una correlación positiva . Varios factores propuestos incluyen la exposición a toxinas ambientales (deducidas de estudios de despliegue geográfico), así como el consumo de alcohol y tabaco durante el servicio militar.

Una revisión de 2016 de 16 metanálisis concluyó que había evidencia convincente de una asociación con la exposición ocupacional crónica al plomo ; evidencia sugestiva de agricultura, exposición a metales pesados ​​distintos del plomo, ingesta de betacaroteno y traumatismo craneoencefálico; y evidencia débil de ingesta de ácidos grasos omega-tres, exposición a campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja, pesticidas y ácido úrico en suero.

En un estudio de 2017 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos que analiza las muertes en EE. UU. De 1985 a 2011, las ocupaciones correlacionadas con las muertes por ELA fueron de cuello blanco , como en puestos de gestión, financieros, arquitectónicos, informáticos, legales y educativos. Otros factores de riesgo potenciales permanecen sin confirmar, incluida la exposición a sustancias químicas, la exposición a campos electromagnéticos, la ocupación, el trauma físico y las descargas eléctricas. Existe una asociación tentativa con la exposición a varios plaguicidas , incluidos los insecticidas organoclorados aldrín , dieldrín , DDT y toxafeno .

Lesión craneal

Una revisión de 2015 encontró que la lesión cerebral traumática de moderada a grave es un factor de riesgo para la ELA, pero no estaba claro si la lesión cerebral traumática leve aumenta las tasas. Un metanálisis de 2017 encontró una asociación entre las lesiones en la cabeza y la ELA; sin embargo, esta asociación desapareció cuando los autores consideraron la posibilidad de una causalidad inversa, que es la idea de que las lesiones en la cabeza son un síntoma temprano de ELA no diagnosticada, más que la causa de ELA.

Actividad física

Varias revisiones antes de 2021 no encontraron relación entre la cantidad de actividad física y el riesgo de desarrollar ELA. Una revisión de 2009 encontró que la evidencia de la actividad física como factor de riesgo de ELA era limitada, contradictoria y de calidad insuficiente para llegar a una conclusión firme. Una revisión de 2014 concluyó que la actividad física en general no es un factor de riesgo para la ELA, que el fútbol y el fútbol americano posiblemente estén asociados con la ELA y que no había evidencia suficiente para decir si las ocupaciones físicamente exigentes están asociadas con la ELA o no. Una revisión de 2016 encontró que la evidencia no era concluyente y señaló que las diferencias en el diseño de los estudios dificultan la comparación de los estudios, ya que no utilizan las mismas medidas de actividad física o los mismos criterios de diagnóstico para la ELA. Sin embargo, una investigación publicada en 2021 sugirió que existía una relación causal positiva entre la ELA y el ejercicio físico intenso en aquellos con un genotipo de riesgo.

Deportes

Tanto el fútbol como el fútbol americano se han identificado como factores de riesgo de ELA en varios estudios, aunque esta asociación se basa en un pequeño número de casos de ELA. Un estudio de cohorte retrospectivo de 2012 de 3.439 exjugadores de la NFL descubrió que su riesgo de morir por causas neurodegenerativas era tres veces mayor que el de la población general de EE. UU., Y su riesgo de morir por ELA o la enfermedad de Alzheimer era cuatro veces mayor. Sin embargo, este aumento del riesgo se calculó sobre la base de dos muertes por enfermedad de Alzheimer y seis muertes por ELA de un total de 334 muertes en esta cohorte, lo que significa que este estudio no prueba definitivamente que jugar fútbol americano sea un factor de riesgo de ELA. Algunos jugadores de la NFL que se cree que murieron de ELA pueden haber tenido encefalopatía traumática crónica (CTE), un trastorno neurodegenerativo asociado con múltiples lesiones en la cabeza que pueden presentarse con síntomas muy similares a los de la ELA.

El fútbol se identificó como un posible factor de riesgo de ELA en un estudio de cohorte retrospectivo de 24.000 futbolistas italianos que jugaron entre 1960 y 1996. Hubo 375 muertes en este grupo, incluidas ocho por ELA. Con base en esta información y la incidencia de ELA, se calculó que los jugadores de fútbol tenían 11 veces más probabilidades de morir de ELA que la población italiana en general. Sin embargo, este cálculo ha sido criticado por basarse en un número inapropiadamente bajo de casos esperados de ELA en la cohorte. Cuando se utilizó el riesgo de por vida de desarrollar ELA para predecir el número de casos esperados, los jugadores de fútbol no tenían más probabilidades de morir de ELA que la población general.

De fumar

El tabaquismo posiblemente esté asociado con la ELA. Una revisión de 2009 concluyó que fumar era un factor de riesgo establecido para la ELA. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2010 concluyeron que no había una asociación fuerte entre el tabaquismo y la ELA, pero que fumar podría estar asociado con un mayor riesgo de ELA en las mujeres. Un metaanálisis de 2011 concluyó que fumar aumenta el riesgo de ELA en comparación con nunca fumar. Entre los fumadores, cuanto más jóvenes comenzaban a fumar, más probabilidades tenían de contraer ELA; sin embargo, ni la cantidad de años fumados ni la cantidad de cigarrillos fumados por día afectaron su riesgo de desarrollar ELA.

Fisiopatología

Neuropatología

La característica definitoria de la ELA es la muerte tanto de las motoneuronas superiores (ubicadas en la corteza motora del cerebro) como de las motoneuronas inferiores (ubicadas en el tronco del encéfalo y la médula espinal). En la ELA con demencia frontotemporal, las neuronas de los lóbulos frontal y temporal del cerebro también mueren. El sello patológico de la ELA es la presencia de cuerpos de inclusión (agregaciones anormales de proteínas) conocidos como cuerpos de Bunina en el citoplasma de las neuronas motoras. En aproximadamente el 97% de las personas con ELA, el componente principal de los cuerpos de inclusión es la proteína TDP-43 ; sin embargo, en aquellos con mutaciones SOD1 o FUS , el componente principal de los cuerpos de inclusión es la proteína SOD1 o la proteína FUS, respectivamente. La patología macroscópica de la ELA, que son características de la enfermedad que se pueden ver a simple vista, incluyen atrofia del músculo esquelético, atrofia de la corteza motora, esclerosis de los tractos corticoespinal y corticobulbar , adelgazamiento de los nervios hipoglosos (que controlan la lengua), y adelgazamiento de las raíces anteriores de la médula espinal. Además de la muerte de las neuronas motoras, otras dos características comunes a la mayoría de las variantes de ELA son la patología inicial focal, lo que significa que los síntomas comienzan en una sola región de la médula espinal y la propagación continua progresiva, lo que significa que los síntomas se extienden a regiones adicionales con el tiempo. La propagación similar a un prión de proteínas mal plegadas de una célula a otra puede explicar por qué la ELA comienza en un área y se propaga a otras. El sistema glifático también puede estar involucrado en la patogénesis de la ELA.

Bioquímica

Esta figura muestra diez mecanismos de enfermedad propuestos para la ELA y los genes asociados con ellos.

Todavía no se comprende completamente por qué las neuronas mueren en la ELA, pero se cree que esta neurodegeneración involucra muchos procesos celulares y moleculares diferentes. Los genes que se sabe están involucrados en la ELA se pueden agrupar en tres categorías generales según su función normal: degradación de proteínas, citoesqueleto y procesamiento del ARN. La proteína SOD1 mutante forma agregaciones intracelulares que inhiben la degradación de la proteína. Las agregaciones citoplásmicas de la proteína SOD1 de tipo salvaje (normal) son comunes en la ELA esporádica. Se cree que la SOD1 mutante mal plegada puede causar plegamiento incorrecto y agregación de SOD1 de tipo salvaje en neuronas vecinas de una manera similar a un prión. Otros genes de degradación de proteínas que pueden causar ELA cuando mutan incluyen VCP , OPTN , TBK1 y SQSTM1 . Tres genes implicados en la ELA que son importantes para mantener el citoesqueleto y para el transporte axonal incluyen DCTN1 , PFN1 y TUBA4A .

Hay varios genes de ELA que codifican proteínas de unión al ARN. La primera en ser descubierta fue la proteína TDP-43, una proteína nuclear que se agrega en el citoplasma de las neuronas motoras en casi todos los casos de ELA; sin embargo, las mutaciones en TARDBP , el gen que codifica TDP-43, son una causa poco común de ELA. FUS codifica para FUS, otra proteína de unión a ARN con una función similar a TDP-43, que puede causar ELA cuando se muta. Se cree que las mutaciones en TARDBP y FUS aumentan la afinidad de unión del dominio de baja complejidad, provocando que sus respectivas proteínas se agreguen en el citoplasma. Una vez que estas proteínas de unión a ARN mutantes están mal plegadas y agregadas, pueden ser capaces de plegar mal la proteína normal tanto dentro como entre las células de una manera similar a un prión. Esto también conduce a niveles reducidos de proteína de unión a ARN en el núcleo, lo que puede significar que sus transcripciones de ARN diana no se someten al procesamiento normal. Otros genes del metabolismo del ARN asociados con la ELA incluyen ANG , SETX y MATR3 .

C9orf72 es el gen mutado con más frecuencia en la ELA y causa la muerte de las neuronas motoras a través de varios mecanismos. La mutación patógena es una expansión repetida de hexanucleótidos (una serie de seis nucleótidos repetidos una y otra vez); las personas con 30 repeticiones son normales, mientras que las personas con cientos o miles de repeticiones pueden tener ELA familiar, demencia frontotemporal o, a veces, ELA esporádica. Los tres mecanismos de enfermedad asociados con estas repeticiones de C9orf72 son el depósito de transcritos de ARN en el núcleo, la traducción del ARN en proteínas de repetición dipéptido tóxicas en el citoplasma y la disminución de los niveles de la proteína C9orf72 normal. Se ha demostrado que la disfunción bioenergética mitocondrial que conduce a una homeostasis axonal de la motoneurona disfuncional (longitud axonal reducida y transporte axonal rápido de carga mitocondrial) ocurre en C9orf72- ALS utilizando tecnologías de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) junto con la edición de genes CRSIPR / Cas9 , y examen de tejido de la médula espinal humana post-mortem.

La excitotoxicidad o muerte de las células nerviosas causada por niveles altos de calcio intracelular debido a una estimulación excesiva por el neurotransmisor excitador glutamato , es un mecanismo que se cree que es común a todas las formas de ELA. Las neuronas motoras son más sensibles a la excitotoxicidad que otros tipos de neuronas porque tienen una menor capacidad amortiguadora de calcio y un tipo de receptor de glutamato (el receptor AMPA ) que es más permeable al calcio. En la ELA, hay niveles reducidos del transportador de aminoácidos excitadores 2 ( EAAT2 ), que es el principal transportador que elimina el glutamato de la sinapsis; esto conduce a un aumento de los niveles de glutamato sináptico y excitotoxicidad. El riluzol, un fármaco que prolonga modestamente la supervivencia en la ELA, inhibe la liberación de glutamato de las neuronas presinápticas; sin embargo, no está claro si este mecanismo es responsable de su efecto terapéutico.

Diagnóstico

La resonancia magnética ( FLAIR axial ) demuestra un aumento de la señal de T 2 dentro de la parte posterior de la cápsula interna , de acuerdo con el diagnóstico de ELA.

Ninguna prueba puede proporcionar un diagnóstico definitivo de ELA, aunque la presencia de signos de neuronas motoras superiores e inferiores en una sola extremidad es muy sugestiva. En cambio, el diagnóstico de ELA se basa principalmente en los síntomas y signos que el médico observa en la persona y en una serie de pruebas para descartar otras enfermedades. Los médicos obtienen el historial médico completo de la persona y, por lo general, realizan un examen neurológico a intervalos regulares para evaluar si los síntomas como debilidad muscular, atrofia de los músculos, hiperreflexia y espasticidad están empeorando. Se están estudiando varios biomarcadores para la afección, pero hasta ahora no se utilizan en la medicina general.

Criterios de diagnóstico

El diagnóstico de ELA se basa en los criterios revisados ​​de El Escorial y los criterios de Awaji. Los criterios originales de El Escorial tenían cuatro niveles de certeza diagnóstica, basados ​​en cuántas de las cuatro regiones de la médula espinal estaban involucradas: bulbar, cervical, torácica y lumbar. La ELA definida se definió como signos de la neurona motora superior (UMN) y de la neurona motora inferior (LMN) en tres regiones de la médula espinal, ELA probable como signos de UMN y LMN en dos regiones, posible ELA como signos de UMN y LMN en una sola región y sospecha de ALS como signos de LMN solamente. Los criterios revisados ​​de El Escorial, también conocidos como los criterios de Airlie House, eliminaron la categoría de "ALS sospechosa" y agregaron una categoría de "ALS probable respaldada por laboratorio". Los criterios de Awaji otorgan a las pruebas de EMG anormales el mismo peso que los signos clínicos de disfunción de la LMN al hacer el diagnóstico de ELA, por lo que la categoría de "ELA probable respaldada por laboratorio" no es necesaria. Las únicas tres categorías en los criterios de Awaji son ELA definida, ELA probable y ELA posible.

Los criterios revisados ​​de El Escorial son específicos para ELA, lo que significa que es muy probable que alguien que cumpla con los criterios tenga ELA; sin embargo, no son especialmente sensibles a la ELA, lo que significa que una persona que no cumple con los criterios puede tener ELA. Su sensibilidad es particularmente pobre en las primeras etapas de la ELA. Los criterios de Awaji tienen mejor sensibilidad que los criterios revisados ​​de El Escorial, especialmente para la ELA de inicio bulbar. Un metaanálisis de 2012 encontró que los criterios revisados ​​de El Escorial tenían una sensibilidad del 62,2%, mientras que los criterios de Awaji tenían una sensibilidad del 81,1%; ambos conjuntos de criterios tenían una especificidad de aproximadamente el 98%. Los criterios de El Escorial fueron diseñados para estandarizar grupos de pacientes para ensayos clínicos pero no son tan útiles en la práctica clínica; La posible ELA tal como la describen los criterios de El Escorial es casi siempre clínicamente ELA.

Diagnóstico diferencial

Debido a que los síntomas de la ELA pueden ser similares a los de una amplia variedad de otras enfermedades o trastornos más tratables, se deben realizar las pruebas adecuadas para excluir la posibilidad de otras afecciones. Una de estas pruebas es la electromiografía (EMG), una técnica de registro especial que detecta la actividad eléctrica en los músculos. Ciertos hallazgos de EMG pueden respaldar el diagnóstico de ELA. Otra prueba común mide la velocidad de conducción nerviosa (NCV). Las anomalías específicas en los resultados de la NCV pueden sugerir, por ejemplo, que la persona tiene una forma de neuropatía periférica (daño a los nervios periféricos) o miopatía (enfermedad muscular) en lugar de ELA. Si bien una resonancia magnética (MRI) a menudo es normal en personas con ELA en etapa temprana, puede revelar evidencia de otros problemas que pueden estar causando los síntomas, como un tumor de la médula espinal, esclerosis múltiple , una hernia de disco en el cuello, siringomielia o espondilosis cervical .

Según los síntomas de la persona y los hallazgos del examen y de estas pruebas, el médico puede ordenar pruebas en muestras de sangre y orina para eliminar la posibilidad de otras enfermedades, así como pruebas de laboratorio de rutina. En algunos casos, por ejemplo, si un médico sospecha que la persona puede tener una miopatía en lugar de ELA, se puede realizar una biopsia muscular.

Varias enfermedades infecciosas a veces pueden causar síntomas similares a los de la ELA, como el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), el virus linfotrópico T humano (HTLV), la enfermedad de Lyme y la sífilis . Los trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple, síndrome postpolio , neuropatía motora multifocal , CIDP , atrofia muscular espinal , y atrofia muscular espinal y bulbar pueden también deben considerarse ciertos aspectos mímicos de la enfermedad y.

La ELA debe diferenciarse de los "síndromes imitadores de la ELA", que son trastornos no relacionados que pueden tener una presentación y características clínicas similares a la ELA o sus variantes. Debido a que el pronóstico de la ELA y los subtipos de enfermedad de la neurona motora estrechamente relacionados son generalmente deficientes, los neurólogos pueden realizar investigaciones para evaluar y excluir otras posibilidades de diagnóstico. Los trastornos de la unión neuromuscular , como la miastenia gravis (MG) y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton , también pueden simular la ELA, aunque esto rara vez presenta dificultades de diagnóstico con el tiempo. El síndrome de fasciculación benigna y el síndrome de fasciculación por calambres también pueden, en ocasiones, imitar algunos de los primeros síntomas de la ELA. No obstante, la ausencia de otras características neurológicas que se desarrollan inexorablemente con la ELA significa que, con el tiempo, la distinción no presentará ninguna dificultad para el neurólogo experimentado; en caso de duda, la EMG puede resultar útil.

La mayoría de los casos de ELA, sin embargo, se diagnostican correctamente, y la tasa de error de diagnóstico en las grandes clínicas de ELA es inferior al 10%. Un estudio examinó a 190 personas que cumplían con los criterios de diagnóstico de MND / ALS, complementados con investigación de laboratorio de conformidad con los protocolos de investigación y el seguimiento regular. Treinta de estas personas (16%) tuvieron su diagnóstico completamente cambiado durante el período de desarrollo de la observación clínica. En el mismo estudio, tres personas tuvieron un diagnóstico falso negativo de MG, que puede imitar la ELA y otros trastornos neurológicos, lo que lleva a un retraso en el diagnóstico y el tratamiento. MG es eminentemente tratable; ALS no lo es.

Gestión

No existe cura para la ELA. El manejo se enfoca en tratar los síntomas y brindar atención de apoyo, con el objetivo de mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia. Esta atención la brindan mejor equipos multidisciplinarios de profesionales de la salud; Asistir a una clínica multidisciplinaria de ELA se asocia con una supervivencia más prolongada, menos hospitalizaciones y una mejor calidad de vida. El riluzol prolonga la supervivencia alrededor de 2 a 3 meses. La edaravona ralentiza ligeramente el deterioro funcional en un pequeño número de personas con ELA; es costoso y debe administrarse mediante infusiones intravenosas diarias que pueden disminuir la calidad de vida. Se pueden usar otros medicamentos para controlar otros síntomas.

La ventilación no invasiva (VNI) es el principal tratamiento para la insuficiencia respiratoria en la ELA. En personas con función bulbar normal, prolonga la supervivencia unos siete meses y mejora la calidad de vida. Un estudio encontró que la VNI es ineficaz para las personas con una función bulbar deficiente, mientras que otro sugirió que puede proporcionar un beneficio de supervivencia modesto. Muchas personas con ELA tienen dificultades para tolerar la VNI. La ventilación invasiva es una opción para las personas con ELA avanzada cuando la VNI no es suficiente para controlar sus síntomas. Si bien la ventilación invasiva prolonga la supervivencia, continúan la progresión de la enfermedad y el deterioro funcional. Puede disminuir la calidad de vida de las personas con ELA o de sus cuidadores. La ventilación invasiva se usa con más frecuencia en Japón que en América del Norte o Europa.

La fisioterapia puede promover la independencia funcional mediante ejercicios aeróbicos, de amplitud de movimiento y de estiramiento. La terapia ocupacional puede ayudar con las actividades de la vida diaria a través de equipos de adaptación. La terapia del habla puede ayudar a las personas con ELA que tienen dificultades para hablar. La prevención de la pérdida de peso y la desnutrición en personas con ELA mejora tanto la supervivencia como la calidad de vida. Inicialmente, la dificultad para tragar (disfagia) se puede controlar mediante cambios en la dieta y técnicas de deglución. Se debe considerar una sonda de alimentación si alguien con ELA pierde el 5% o más de su peso corporal o si no puede tragar alimentos y agua de manera segura. La sonda de alimentación generalmente se inserta mediante gastrostomía endoscópica percutánea (GEP). Existe evidencia débil de que los tubos GEP mejoran la supervivencia. La inserción de PEG generalmente se realiza con la intención de mejorar la calidad de vida.

Los cuidados paliativos deben comenzar poco después de que a alguien se le diagnostique ELA. La discusión de los problemas relacionados con el final de la vida les da a las personas con ELA tiempo para reflexionar sobre sus preferencias para la atención al final de la vida y puede ayudar a evitar intervenciones o procedimientos no deseados. El cuidado de hospicio puede mejorar el manejo de los síntomas al final de la vida y aumenta la probabilidad de una muerte pacífica. En los últimos días de vida, los opioides se pueden usar para tratar el dolor y la disnea, mientras que las benzodiazepinas se pueden usar para tratar la ansiedad.

Medicamentos

Estructura química del riluzol , un medicamento que prolonga la supervivencia de 2 a 3 meses.

El riluzol se ha encontrado que modestamente la supervivencia prolongar por unos 2-3 meses. Puede tener un mayor beneficio de supervivencia para las personas con ELA de inicio bulbar . Puede funcionar disminuyendo la liberación del neurotransmisor excitador glutamato de las neuronas presinápticas. Los efectos secundarios más comunes son náuseas y falta de energía ( astenia ). Las personas con ELA deben comenzar el tratamiento con riluzol lo antes posible después de su diagnóstico.

Se ha demostrado que la edaravona ralentiza modestamente la disminución de la función en un pequeño grupo de personas con ELA en etapa temprana. Puede funcionar protegiendo las neuronas motoras del estrés oxidativo . Los efectos secundarios más comunes son hematomas y alteraciones de la marcha. El tratamiento con edaravona es caro y requiere infusiones intravenosas diarias de una hora durante 10 días en un período de dos semanas.

Se pueden usar otros medicamentos para ayudar a reducir la fatiga, aliviar los calambres musculares, controlar la espasticidad y reducir el exceso de saliva y flema . La gabapentina , la pregabalina y los antidepresivos tricíclicos (p. Ej., Amitriptilina ) se pueden usar para el dolor neuropático, mientras que los antiinflamatorios no esteroides ( AINE ), el acetaminofén y los opioides se pueden usar para el dolor nociceptivo.

La depresión se puede tratar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o antidepresivos tricíclicos, mientras que las benzodiazepinas se pueden usar para la ansiedad. No existen medicamentos para tratar el deterioro cognitivo / demencia frontotemporal (FTD); sin embargo, los ISRS y los antipsicóticos pueden ayudar a tratar algunos de los síntomas de la FTD. El baclofeno y la tizanidina son los fármacos orales más utilizados para tratar la espasticidad; se puede utilizar una bomba de baclofeno intratecal para la espasticidad grave. Se pueden recetar atropina , escopolamina , amitriptilina o glicopirrolato cuando las personas con ELA comienzan a tener problemas para tragar saliva ( sialorrea ).

Una revisión de 2017 concluyó que la mexiletina era segura y eficaz para tratar los calambres en la ELA según un ensayo controlado aleatorio de 2016. En un estudio de 2020, se demostró que AMX0035, una combinación de fenilbutirato de sodio y taurursodiol , prolonga la supervivencia de los pacientes en varios meses.

Soporte respiratorio

Ventilación no invasiva

La ventilación no invasiva apoya la respiración con una máscara facial o nasal conectada a un ventilador.

La ventilación no invasiva (VNI) es el tratamiento principal para la insuficiencia respiratoria en la ELA y fue el primer tratamiento que demostró mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida. La VNI utiliza una mascarilla facial o nasal conectada a un ventilador que proporciona presión positiva intermitente para ayudar a respirar. La presión positiva continua no se recomienda para personas con ELA porque dificulta la respiración. Inicialmente, la VNI se usa solo por la noche porque el primer signo de insuficiencia respiratoria es la disminución del intercambio de gases ( hipoventilación ) durante el sueño; Los síntomas asociados con esta hipoventilación nocturna incluyen sueño interrumpido, ansiedad, dolores de cabeza matutinos y fatiga diurna. A medida que avanza la enfermedad, las personas con ELA desarrollan dificultad para respirar al acostarse, durante la actividad física o al hablar y, finalmente, en reposo. Otros síntomas incluyen falta de concentración, mala memoria, confusión, infecciones del tracto respiratorio y tos débil. La insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte en la ELA.

Es importante controlar la función respiratoria de las personas con ELA cada tres meses, porque comenzar la VNI poco después del inicio de los síntomas respiratorios se asocia con una mayor supervivencia. Esto implica preguntarle a la persona con ELA si tiene algún síntoma respiratorio y medir su función respiratoria. La medición más comúnmente utilizada es la capacidad vital forzada vertical (FVC), pero es un mal detector de insuficiencia respiratoria temprana y no es una buena opción para aquellos con síntomas bulbares, ya que tienen dificultades para mantener un sello hermético alrededor de la boquilla. Medir la FVC mientras la persona está acostada boca arriba (FVC supina) es una medida más precisa de la debilidad del diafragma que la FVC en posición vertical. La presión inspiratoria nasal de inhalación (SNIP) es una prueba rápida y conveniente de la fuerza del diafragma que no se ve afectada por la debilidad del músculo bulbar. Si alguien con ELA tiene signos y síntomas de insuficiencia respiratoria, debe someterse a un análisis de gases en sangre durante el día para buscar hipoxemia (bajo nivel de oxígeno en la sangre) e hipercapnia (demasiado dióxido de carbono en la sangre). Si su análisis de gases en sangre durante el día es normal, entonces deben someterse a una oximetría de pulso nocturna para buscar hipoxemia durante el sueño.

La ventilación no invasiva prolonga la supervivencia más tiempo que el riluzol. Un ensayo controlado aleatorio de 2006 encontró que la VNI prolonga la supervivencia en aproximadamente 48 días y mejora la calidad de vida; sin embargo, también encontró que algunas personas con ELA se benefician más de esta intervención que otras. Para aquellos con una función bulbar normal o solo moderadamente deteriorada, la VNI prolonga la supervivencia en aproximadamente siete meses y mejora significativamente la calidad de vida. Para aquellos con una función bulbar deficiente, la VNI no prolonga la supervivencia ni mejora la calidad de vida, aunque sí mejora algunos síntomas relacionados con el sueño. A pesar de los claros beneficios de la VNI, alrededor del 25-30% de todas las personas con ELA son incapaces de tolerarla, especialmente aquellas con deterioro cognitivo o disfunción bulbar. Los resultados de un gran estudio de cohortes de 2015 sugieren que la VNI puede prolongar la supervivencia en personas con debilidad bulbar, por lo que la VNI debe ofrecerse a todas las personas con ELA, incluso si es probable que tengan dificultades para tolerarla.

Ventilación invasiva

La ventilación invasiva evita la nariz y la boca (las vías respiratorias superiores) haciendo un corte en la tráquea ( traqueotomía ) e insertando un tubo conectado a un ventilador. Es una opción para las personas con ELA avanzada cuyos síntomas respiratorios se tratan mal a pesar del uso continuo de VNI. Si bien la ventilación invasiva prolonga la supervivencia, especialmente para los menores de 60 años, no trata el proceso neurodegenerativo subyacente. La persona con ELA seguirá perdiendo la función motora, lo que hará que la comunicación sea cada vez más difícil y, en ocasiones, conducirá a un síndrome de enclaustramiento , en el que quedará completamente paralizado, excepto por los músculos oculares. Aproximadamente la mitad de las personas con ELA que optan por someterse a ventilación invasiva informan de una disminución en su calidad de vida, pero la mayoría aún lo considera satisfactorio. Sin embargo, la ventilación invasiva impone una gran carga a los cuidadores y puede disminuir su calidad de vida. Las actitudes hacia la ventilación invasiva varían de un país a otro; aproximadamente el 30% de las personas con ELA en Japón eligen la ventilación invasiva, frente a menos del 5% en América del Norte y Europa.

Terapia

Un hombre con ELA se comunica con su esposa señalando letras y palabras con un puntero láser montado en la cabeza.
Un hombre con ELA se comunica señalando letras y palabras con un puntero láser montado en la cabeza.

La fisioterapia juega un papel importante en la rehabilitación de las personas con ELA. Específicamente, los terapeutas físicos, ocupacionales y del habla pueden establecer metas y promover beneficios para las personas con ELA al retrasar la pérdida de fuerza, mantener la resistencia, limitar el dolor, mejorar el habla y la deglución, prevenir complicaciones y promover la independencia funcional.

La terapia ocupacional y los equipos especiales, como la tecnología de asistencia, también pueden mejorar la independencia y la seguridad de las personas durante el curso de la ELA. El ejercicio aeróbico suave y de bajo impacto , como realizar actividades de la vida diaria, caminar, nadar y andar en bicicleta estacionaria, puede fortalecer los músculos no afectados, mejorar la salud cardiovascular y ayudar a las personas a combatir la fatiga y la depresión. Los ejercicios de rango de movimiento y estiramiento pueden ayudar a prevenir la espasticidad dolorosa y el acortamiento (contractura) de los músculos. Los fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales pueden recomendar ejercicios que brinden estos beneficios sin sobrecargar los músculos, porque el agotamiento muscular puede provocar un empeoramiento de los síntomas asociados con la ELA, en lugar de brindar ayuda a las personas con ELA. Pueden sugerir dispositivos como rampas, tirantes, andadores, equipo de baño (sillas para ducha, elevadores de inodoro, etc.) y sillas de ruedas que ayuden a las personas a mantenerse móviles. Los terapeutas ocupacionales pueden proporcionar o recomendar equipos y adaptaciones para permitir que las personas con ELA conserven tanta seguridad e independencia en las actividades de la vida diaria como sea posible. Dado que la insuficiencia respiratoria es la causa principal de mortalidad, los fisioterapeutas pueden ayudar a mejorar los resultados respiratorios en personas con ELA mediante la implementación de fisioterapia pulmonar. Esto incluye entrenamiento de los músculos inspiratorios, entrenamiento de reclutamiento del volumen pulmonar y terapia manual para la tos asistida con el objetivo de aumentar la fuerza de los músculos respiratorios y de aumentar las tasas de supervivencia.

Las personas con ELA que tienen dificultad para hablar o tragar pueden beneficiarse de trabajar con un patólogo del habla y el lenguaje . Estos profesionales de la salud pueden enseñar a las personas estrategias de adaptación, como técnicas, que les ayuden a hablar más alto y con más claridad. A medida que avanza la ELA, los patólogos del habla y el lenguaje pueden recomendar el uso de comunicación aumentativa y alternativa , como amplificadores de voz, dispositivos generadores de voz (o dispositivos de comunicación de salida de voz) o técnicas de comunicación de baja tecnología como punteros láser montados en la cabeza, pizarrones alfabéticos o sí. / sin señales.

Nutrición

Se coloca una sonda de gastrostomía a través de la pared del abdomen hasta el estómago.

La prevención de la pérdida de peso y la desnutrición en personas con ELA mejora tanto la supervivencia como la calidad de vida. La pérdida de peso en la ELA es causada por el desgaste muscular debido a la muerte de las neuronas motoras, el aumento del gasto energético en reposo y la disminución de la ingesta de alimentos. La dificultad para tragar ( disfagia ) se desarrolla en aproximadamente el 85% de las personas con ELA en algún momento durante el curso de su enfermedad y es una de las principales causas de la disminución de la ingesta de alimentos, lo que conduce a la desnutrición y la pérdida de peso. Es importante evaluar periódicamente el peso y la capacidad para tragar de las personas con ELA. Inicialmente, la disfagia puede tratarse mediante cambios en la dieta y técnicas de deglución modificadas. La dificultad para tragar líquidos generalmente se desarrolla primero y se puede controlar cambiando a líquidos más espesos como néctar de frutas o batidos, o agregando espesantes a líquidos diluidos como agua y café. Las personas con ELA deben comer alimentos blandos y húmedos, que tienden a ser más fáciles de tragar que los alimentos secos, que se desmoronan o masticables. También se les debe instruir sobre la postura adecuada de la cabeza al tragar, lo que puede facilitar la deglución. Existe evidencia tentativa de que las dietas altas en calorías pueden prevenir una mayor pérdida de peso y mejorar la supervivencia.

Se debe considerar una sonda de alimentación si alguien con ELA pierde el 5% o más de su peso corporal o si no puede tragar alimentos y agua de manera segura. Esto puede tomar la forma de una sonda de gastrostomía , en la que se coloca una sonda a través de la pared del abdomen hasta el estómago, o una sonda nasogástrica , en la que se coloca una sonda a través de la nariz y baja por el esófago hasta el estómago. Una sonda de gastrostomía es más apropiada para un uso prolongado que una sonda nasogástrica, que es incómoda y puede causar úlceras esofágicas. La sonda de alimentación generalmente se inserta mediante gastrostomía endoscópica percutánea (GEP). Existe alguna evidencia de que se debe insertar un tubo PEG antes de que la capacidad vital caiga por debajo del 50% de lo esperado, ya que una capacidad vital baja puede estar asociada con un mayor riesgo de complicaciones. Sin embargo, un gran estudio de 2015 mostró que la inserción de PEG es segura en personas con ELA avanzada y capacidades vitales bajas, siempre que estén en VNI durante el procedimiento.

Existe evidencia débil de que los tubos PEG mejoran la supervivencia. La inserción de PEG generalmente se realiza con la intención de mejorar la calidad de vida al mantener la nutrición y la ingesta de medicamentos. Esto reduce el riesgo de pérdida de peso y deshidratación, y puede disminuir la ansiedad por las horas de comida prolongadas y la disminución de la ingesta de alimentos por vía oral.

Cuidado al final de la vida

Los cuidados paliativos , que alivian los síntomas y mejoran la calidad de vida sin tratar la enfermedad subyacente, deben comenzar poco después de que a alguien se le diagnostique ELA. La discusión temprana de los problemas relacionados con el final de la vida les da a las personas con ELA tiempo para reflexionar sobre sus preferencias en cuanto a la atención al final de la vida y puede ayudar a evitar intervenciones o procedimientos no deseados. Una vez que estén completamente informados sobre todos los aspectos de las diversas medidas para prolongar la vida, pueden completar las instrucciones anticipadas que indiquen su actitud hacia la ventilación no invasiva, la ventilación invasiva y las sondas de alimentación. Al final del curso de la enfermedad, la dificultad para hablar debido a la debilidad muscular ( disartria ) y la disfunción cognitiva pueden afectar su capacidad para comunicar sus deseos con respecto a la atención. La falta continua de solicitar las preferencias de la persona con ELA puede dar lugar a intervenciones de emergencia no planificadas y potencialmente no deseadas, como la ventilación invasiva. Si las personas con ELA o los miembros de su familia se muestran reacios a hablar sobre cuestiones relacionadas con el final de la vida, puede resultar útil utilizar la introducción de la gastrostomía o la ventilación no invasiva como una oportunidad para sacar a relucir el tema.

Los cuidados paliativos o cuidados paliativos al final de la vida son especialmente importantes en la ELA porque ayudan a optimizar el manejo de los síntomas y aumentan la probabilidad de una muerte pacífica. No está claro exactamente cuándo comienza la fase del final de la vida en la ELA, pero está asociada con una dificultad significativa para moverse, comunicarse y, en algunos casos, pensar. Aunque muchas personas con ELA temen morir por asfixia (asfixia), pueden estar tranquilas de que esto ocurre raramente, alrededor del 0 al 3% de las veces. Aproximadamente el 90% de las personas con ELA mueren pacíficamente. En los últimos días de vida, los opioides se pueden usar para tratar el dolor y la disnea , mientras que las benzodiazepinas se pueden usar para tratar la ansiedad.

Epidemiología

La ELA es la enfermedad de las neuronas motoras más común en adultos y la tercera enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . En todo el mundo, se estima que la cantidad de personas que desarrollan ELA anualmente es de 1.9 personas por cada 100,000 por año, mientras que la cantidad de personas que tienen ELA en un momento dado se estima en alrededor de 4.5 personas por cada 100,000. En Europa, el número de casos nuevos al año es de aproximadamente 2,6 personas por cada 100.000, mientras que el número de afectados es de 7-9 personas por cada 100.000. El riesgo de por vida de desarrollar ELA es 1: 350 para los hombres europeos y 1: 400 para las mujeres europeas. Los hombres tienen un riesgo más alto principalmente porque la ELA de inicio espinal es más común en hombres que en mujeres. La cantidad de personas con ELA en los Estados Unidos en 2015 fue de 5.2 personas por cada 100,000, y fue más alta en blancos, hombres y personas mayores de 60 años. El número de casos nuevos es de aproximadamente 0,8 personas por cada 100.000 por año en el este de Asia y de aproximadamente 0,7 personas por cada 100.000 por año en el sur de Asia. Aproximadamente el 80% de los estudios epidemiológicos de ELA se han realizado en Europa y Estados Unidos, principalmente en personas de ascendencia del norte de Europa. No hay suficiente información para determinar las tasas de ELA en gran parte del mundo, incluidas África, partes de Asia, India, Rusia y América del Sur. Hay varios conglomerados geográficos en el Pacífico occidental donde se informó que la prevalencia de ELA es 50 a 100 veces mayor que en el resto del mundo, incluidos Guam, la península de Kii de Japón y Nueva Guinea occidental . La incidencia en estas áreas ha disminuido desde la década de 1960; la causa sigue siendo desconocida.

Las personas de todas las razas y orígenes étnicos pueden verse afectadas por la ELA, pero es más común en los blancos que en los africanos, asiáticos o hispanos. En los Estados Unidos en 2015, la prevalencia de ELA en blancos fue de 5,4 personas por 100.000, mientras que la prevalencia en negros fue de 2,3 personas por 100.000. El Medio Oeste tuvo la prevalencia más alta de las cuatro regiones del censo de EE. UU. Con 5,5 personas por cada 100.000, seguido del Noreste (5,1), el Sur (4,7) y el Oeste (4,4). El Medio Oeste y el Noreste probablemente tuvieron una mayor prevalencia de ELA porque tienen una mayor proporción de blancos que el Sur y el Oeste. Las poblaciones étnicamente mixtas pueden tener un riesgo menor de desarrollar ELA; un estudio en Cuba encontró que las personas de ascendencia mixta tenían menos probabilidades de morir de ELA que los blancos o los negros. También existen diferencias en la genética de la ELA entre diferentes grupos étnicos; el gen de ELA más común en Europa es C9orf72 , seguido de SOD1 , TARDBP y FUS , mientras que el gen de ELA más común en Asia es SOD1 , seguido de FUS , C9orf72 y TARDBP .

Prevalencia estimada de ELA en los Estados Unidos por grupo de edad, 2012-2015

La ELA puede afectar a personas de cualquier edad, pero la incidencia máxima se sitúa entre los 50 y los 75 años y disminuye drásticamente después de los 80 años. El motivo de la disminución de la incidencia en los ancianos no está claro. Un pensamiento es que las personas que sobreviven hasta los 80 años pueden no ser genéticamente susceptibles a desarrollar ELA; alternativamente, la ELA en los ancianos puede no ser diagnosticada debido a comorbilidades (otras enfermedades que tienen), dificultad para ver a un neurólogo o morir rápidamente por una forma agresiva de ELA. En los Estados Unidos en 2015, la prevalencia más baja se registró en el grupo de edad de 18 a 39 años, mientras que la prevalencia más alta se registró en el grupo de edad de 70 a 79 años. La ELA esporádica generalmente comienza alrededor de las edades de 58 a 63 años, mientras que la ELA familiar comienza antes, generalmente alrededor de los 47 a 52 años. Se prevé que el número de casos de ELA en todo el mundo aumente de 222,801 en 2015 a 376,674 en 2040, un aumento del 69%. Esto se debe en gran medida al envejecimiento de la población mundial, especialmente en los países en desarrollo.

Historia

El neurólogo francés Jean-Martin Charcot acuñó el término esclerosis lateral amiotrófica en 1874.

Las descripciones de la enfermedad se remontan al menos a 1824 por Charles Bell . En 1850, François-Amilcar Aran fue el primero en describir un trastorno que denominó "atrofia muscular progresiva", una forma de ELA en la que solo se ven afectadas las neuronas motoras inferiores. En 1869, la conexión entre los síntomas y los problemas neurológicos subyacentes fue descrita por primera vez por Jean-Martin Charcot , quien inicialmente introdujo el término esclerosis lateral amiotrófica en su artículo de 1874. El síndrome del brazo inestable, una variante regional de la ELA, fue descrito por primera vez por Alfred Vulpian en 1886. El síndrome de la pierna inestable, otra variante regional de la ELA, fue descrito por primera vez por Pierre Marie y su alumno Patrikios en 1918.

En 1945, los médicos navales estadounidenses informaron que la ELA era 100 veces más frecuente entre los chamorros de Guam que en el resto del mundo. En 1956, la variante de ELA endémica de Guam se denominó "complejo de demencia de esclerosis lateral amiotrófica / parkinsonismo" (ELA / PDC), ya que presentaba los síntomas típicos de la ELA acompañados de síntomas similares al parkinsonismo ; el nombre en el idioma local es enfermedad de lytico-bodig . A pesar de una serie de estudios genéticos y ambientales, la causa de la ELA / PDC sigue siendo desconocida. Las tasas alcanzaron su punto máximo a principios de la década de 1950 y disminuyeron constantemente a partir de entonces, y en 1985 la incidencia de ELA / PDC en Guam era aproximadamente la misma que en el resto del mundo.

El primer gen asociado con la ELA fue SOD1 , que se identificó en 1993. Esto llevó al desarrollo del primer modelo animal de ELA, el ratón transgénico SOD1 , en 1994. En diciembre de 1995, el riluzol se convirtió en el primer fármaco aprobado por la FDA. para ELA. Luego fue aprobado en Europa en 1996 y en Japón en 1998. En 1996, se publicó por primera vez la Escala de Calificación Funcional ALS (ALSFRS); era un cuestionario de 10 ítems que medía la capacidad de las personas con ELA para realizar actividades de la vida diaria . En 1999, se cambió la escala para dar más peso a los síntomas respiratorios. La Escala de Calificación Funcional de la ELA resultante - Revisada (ALSFRS-R) es un cuestionario de 12 ítems que reemplaza la pregunta única sobre la respiración con una pregunta sobre disnea, ortopnea e insuficiencia respiratoria.

En 2006, se descubrió que la proteína TDP-43 es un componente importante de los cuerpos de inclusión que se observan tanto en la ELA como en la demencia frontotemporal (FTD), lo que proporcionó evidencia de que la ELA y la FTD son parte de un espectro común de enfermedades. Esto llevó al descubrimiento en 2008 de que las mutaciones en TARDBP , el gen que codifica TDP-43, son una causa de ELA familiar. En 2011, se descubrió que las expansiones repetidas sin codificación en C9orf72 eran una de las principales causas de ELA y FTD. Edaravone fue aprobada para tratar la ELA en Japón y Corea del Sur en 2015 y en los Estados Unidos en 2017. A partir de 2017, no ha sido aprobada para tratar la ELA en Europa.

Criterios de diagnóstico

En la década de 1950, las pruebas de electrodiagnóstico (EMG y NCV) comenzaron a usarse para evaluar la ELA clínicamente sospechada. En 1969, Edward H. Lambert publicó el primer criterio de diagnóstico EMG / NCS para ELA, que constaba de cuatro hallazgos que consideró que apoyaban firmemente el diagnóstico. En 1990, la Federación Mundial de Neurología (WFN) celebró una reunión en El Escorial , España, para elaborar criterios de diagnóstico precisos para la ELA para ayudar a estandarizar los ensayos clínicos; los criterios resultantes de "El Escorial" se publicaron en 1994. En 1998, la WFN celebró otra reunión para revisar los criterios en Airlie House en Warrenton, Virginia ; los criterios resultantes de "Airlie House" o "El Escorial Revised" se publicaron en 2000. En 2006, se celebró una reunión en la isla Awaji en Japón para discutir cómo utilizar las pruebas EMG y NCV para ayudar a diagnosticar la ELA antes; los criterios "Awaji" resultantes se publicaron en 2008.

Nombre

El jugador de béisbol estadounidense Lou Gehrig . En algunos países, especialmente en los Estados Unidos, la ELA se denomina "enfermedad de Lou Gehrig".

Amiotrófico proviene del griego : a- significa "no", myo (de mûs ) se refiere a "músculo" y trof significa "alimento". Por lo tanto, amiotrofia significa "desnutrición muscular" o desgaste del tejido muscular. Lateral identifica las áreas en la médula espinal de una persona donde se encuentran las neuronas motoras afectadas que controlan el músculo. La esclerosis significa "cicatrización" o "endurecimiento" y se refiere a la muerte de las neuronas motoras de la médula espinal.

La ELA a veces se denomina enfermedad de Charcot (que no debe confundirse con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y la enfermedad de la articulación de Charcot ), porque Jean-Martin Charcot fue el primero en relacionar los síntomas clínicos con la patología observada en la autopsia. El neurólogo británico Russell Brain acuñó el término enfermedad de la neurona motora en 1933 para reflejar su creencia de que la ELA, la parálisis bulbar progresiva y la atrofia muscular progresiva eran todas formas diferentes de la misma enfermedad, siendo la neurona una forma de neurona históricamente incorrecta . En algunos países, especialmente en los Estados Unidos, la ELA se llama enfermedad de Lou Gehrig en honor al jugador de béisbol estadounidense Lou Gehrig que desarrolló ELA en 1938.

En los Estados Unidos y Europa continental, el término ELA (así como la enfermedad de Lou Gehrig en los EE. UU.) Se refiere a todas las formas de la enfermedad, incluida la ELA "clásica", la parálisis bulbar progresiva , la atrofia muscular progresiva y la esclerosis lateral primaria . En el Reino Unido y Australia, el término enfermedad de la neurona motora se refiere a todas las formas de la enfermedad, mientras que la ELA solo se refiere a la ELA "clásica", es decir, la forma con afectación de la neurona motora superior e inferior.

sociedad y Cultura

Un estudiante demostrando el desafío del cubo de hielo.

En agosto de 2014, un desafío se volvió viral en línea, comúnmente conocido como el " Desafío del cubo de hielo ALS ". Los concursantes llenan un balde lleno de hielo y agua, luego declaran quién los nominó para hacer el desafío y nominan a otras tres personas de su elección para que participen en él. Luego, los concursantes se tiran los cubos de hielo y agua sobre sí mismos. Sin embargo, se puede hacer en un orden diferente. Luego, los concursantes donan al menos US $ 10 (o una cantidad similar en su moneda local) a la investigación de ALS en la ALS Association , el ALS Therapy Development Institute , ALS Society of Canada o Motor Neurone Disease Association en el Reino Unido. Se espera que los concursantes que se nieguen a que les arrojen hielo y agua donen al menos 100 dólares estadounidenses para la investigación de la ELA. En julio de 2015, el Ice Bucket Challenge había recaudado $ 115 millones para la Asociación ALS. Muchas celebridades han participado en el desafío. El Ice Bucket Challenge recibió el crédito de ayudar a recaudar fondos que contribuyeron al descubrimiento de que el gen NEK1 podría contribuir potencialmente al desarrollo de la ELA.

Investigar

Organismos modelo

Algunos de los modelos más comunes que se utilizan para estudiar la ELA.

Se utilizan muchos organismos diferentes como modelos para estudiar la ELA, incluidos Saccharomyces cerevisiae (una especie de levadura), Caenorhabditis elegans (un gusano redondo), Drosophila melanogaster (la mosca común de la fruta), Danio rerio (el pez cebra), Mus musculus (el ratón doméstico). ) y Rattus norvegicus (la rata común). Ninguno de estos modelos representa a la perfección la ELA en humanos, en parte porque la mayoría de los modelos animales se basan en la sobreexpresión genética, lo que significa que se insertan múltiples copias del gen humano mutante en el modelo transgénico, y en parte porque el sistema nervioso humano es muy diferente al de otros animales.

El primer modelo animal para la ELA fue el ratón transgénico SOD1 G93A , que se desarrolló en 1994. Expresa alrededor de 20 a 24 copias del gen SOD1 humano mutante y reproduce la mayoría de los hallazgos clínicos y patológicos observados en la ELA. Aunque ahora hay más de 20 modelos de ratón SOD1 diferentes , el modelo SOD1 G93A sigue siendo el modelo de ratón SOD1 más utilizado y el modelo de ratón ALS más utilizado en general. Gran parte del conocimiento actual de la fisiopatología de la ELA provino del estudio de modelos de ratón que sobreexpresan SOD1 mutante , especialmente ratones SOD1 G93A . Sin embargo, muchas dianas de fármacos que demostraron ser eficaces en el ratón transgénico SOD1 G93A fracasaron en ensayos clínicos en humanos; otros modelos SOD1 han tenido problemas similares. La mayoría de estos medicamentos se identificaron como potencialmente efectivos en base a un solo estudio en un modelo de roedor SOD1 y luego fracasaron en los ensayos clínicos en pacientes que principalmente tenían ELA esporádica. Se cree que estos ensayos clínicos fracasaron porque las mutaciones SOD1 representan sólo el 2% de todos los casos de ELA y porque se cree que la patología de la ELA SOD1 es distinta de todos los demás tipos de ELA; carece de las agregaciones anormales de la proteína TDP-43 o la proteína FUS que se observan en casi todos los demás casos de ELA.

A partir de 2018, hay alrededor de 20 TARDBP modelos de ratón, una docena de FUS modelos de ratón, y un número de C9ORF72 , PFN1 , y UBQLN2 modelos de ratón. También existen nuevos métodos para desarrollar modelos animales, incluida la transgénesis viral , en la que los virus se utilizan para entregar genes mutantes a un modelo animal, y CRISPR / Cas9 , que puede usarse para dar a un modelo animal múltiples genes mutados. Ambos métodos son más rápidos y económicos que los métodos tradicionales de ingeniería genética de ratones; también permiten a los científicos estudiar los efectos de una mutación en ratones de diferentes antecedentes genéticos, lo que representa mejor la diversidad genética observada en los seres humanos.

Los modelos celulares utilizados para estudiar la ELA incluyen la levadura Saccharomyces cerevisiae y las neuronas motoras de rata o ratón en cultivo. Los modelos de animales pequeños incluyen la mosca de la fruta, el gusano redondo C. elegans y el pez cebra. De las tres, la mosca de la fruta es la más utilizada; tiene un ciclo de vida rápido, una vida útil corta, un sistema nervioso sofisticado y muchas herramientas genéticas disponibles. C. elegans tiene un ciclo de vida corto, es fácil de manipular genéticamente y tiene un sistema nervioso simple pero bien entendido. El pez cebra tiene embriones transparentes que se pueden inyectar con ADN o ARN y tiene una vida útil de hasta dos años. Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se pueden utilizar para convertir los fibroblastos de la piel en neuronas motoras. Ahora es posible generar iPSC a partir de personas con ELA, que luego se pueden convertir en neuronas motoras espinales, que son útiles para estudiar los mecanismos de la enfermedad y para probar medicamentos potenciales para la ELA. Las iPSC permiten modelar ALS esporádicas, lo que no se puede hacer con modelos animales.

Tratos

Desde la década de 1960 hasta 2014, se probaron alrededor de 50 medicamentos para la ELA en ensayos controlados aleatorios (ECA); de estos, el riluzol fue el único que mostró un leve beneficio en la mejora de la supervivencia. Los fármacos probados y que no han demostrado ser eficaces en ensayos clínicos en seres humanos incluyen fármacos antivirales, fármacos anti-excitotóxicos, factores de crecimiento, factores neurotróficos, fármacos antiinflamatorios, antioxidantes, fármacos antiapoptóticos y fármacos para mejorar la función de las mitocondrias.

Un análisis de 23 grandes ECA de fase II y fase III que fracasaron entre 2004 y 2014 concluyó que había muchas razones potenciales para su falta de éxito. Estos ensayos en humanos se llevaron a cabo sobre la base de resultados positivos en ratones transgénicos SOD1 , que no son un buen modelo animal para la ELA esporádica. Además, en la mayoría de los estudios preclínicos, a los ratones SOD1 se les administró el fármaco durante la etapa presintomática; esto hace que sea menos probable que los resultados se apliquen a las personas con ELA, que comienzan el tratamiento mucho después de que comienzan sus síntomas. Los resultados positivos en pequeños estudios de fase II en humanos también podrían ser engañosos y conducir al fracaso de los ensayos de fase III. Otros problemas potenciales incluyeron que el fármaco no alcanzara su sitio de acción previsto en el sistema nervioso central y las interacciones entre el fármaco del estudio y el riluzol.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva se ha estudiado en la ELA en ensayos clínicos pequeños y mal diseñados; A partir de 2013, la evidencia fue insuficiente para saber si la rTMS es segura o efectiva para la ELA. Una revisión de 2016 de ensayos de terapia con células madre encontró evidencia tentativa de que la implantación de células madre intraespinal era relativamente segura y posiblemente efectiva. Una revisión Cochrane de 2019 de terapias basadas en células encontró que no había evidencia suficiente para especular sobre la eficacia. Masitinib ha sido aprobado como fármaco huérfano en Europa y Estados Unidos, con estudios en curso a partir de 2016. Se han propuesto fármacos agonistas beta-adrenérgicos como tratamiento para sus efectos sobre el crecimiento muscular y la neuroprotección, pero la investigación en humanos es insuficiente para determinar su eficacia.

Porque

Con el descubrimiento de que TDP-43 , FUS y C9orf72 pueden causar ELA, así como formas relacionadas de demencia frontotemporal (FTD / ALS), se ha realizado un esfuerzo intenso para comprender cómo estas mutaciones causan enfermedad y si la disfunción de otras proteínas puede ser importante. A partir de 2013, parecía que las diferencias en la metilación de residuos de arginina en la proteína FUS pueden ser relevantes, y el estado de metilación puede ser una forma de distinguir algunas formas de FTD de ALS.

Ver también

Notas

Referencias

  1. a b Wijesekera LC, Leigh PN (febrero de 2009). "Esclerosis lateral amiotrófica" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 4 (4): 3. doi : 10.1186 / 1750-1172-4-3 . PMC  2656493 . PMID  19192301 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y "Hoja de datos de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares" . www.ninds.nih.gov . Consultado el 22 de octubre de 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i j k Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, Turner MR, Eisen A, Hardiman O, Burrell JR, Zoing MC (marzo de 2011). "Esclerosis lateral amiotrófica" . Lancet . 377 (9769): 942–55. doi : 10.1016 / s0140-6736 (10) 61156-7 . PMID  21296405 .
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Hobson EV, McDermott CJ (septiembre de 2016). "Manejo de apoyo y sintomático de la esclerosis lateral amiotrófica" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Neurología . 12 (9): 526–38. doi : 10.1038 / nrneurol.2016.111 . PMID  27514291 . S2CID  8547381 .
  5. a b c d e f g Miller RG, Mitchell JD, Moore DH (marzo de 2012). "Riluzol para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) / enfermedad de la neurona motora (EMN)" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 3 (3): CD001447. doi : 10.1002 / 14651858.CD001447.pub3 . PMC  7055506 . PMID  22419278 .
  6. ^ "La FDA aprueba un medicamento para tratar la ELA" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 5 de mayo de 2017. Archivado desde el original el 8 de mayo de 2017.
  7. ^ a b c Hardiman O, Al-Chalabi A, Brayne C, Beghi E, van den Berg LH, Chio A, Martin S, Logroscino G, Rooney J (julio de 2017). "El panorama cambiante de la esclerosis lateral amiotrófica: lecciones de los registros europeos" . Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 88 (7): 557–63. doi : 10.1136 / jnnp-2016-314495 . PMID  28285264 . S2CID  52871105 .
  8. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w van Es MA, Hardiman O, Chio A, Al-Chalabi A, Pasterkamp RJ, Veldink JH, van den Berg LH ( Noviembre de 2017). "La esclerosis lateral amiotrófica". Lancet . 390 (10107): 2084-2098. doi : 10.1016 / S0140-6736 (17) 31287-4 . PMID  28552366 . S2CID  24483077 .
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, et Alabama. (Octubre de 2017). "Esclerosis lateral amiotrófica" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Cebadores de enfermedades . 3 (17071): 17071. doi : 10.1038 / nrdp.2017.71 . PMID  28980624 . S2CID  1002680 .
  10. ^ a b c d e "Enfermedad de la neurona motora - NHS" . nhs.uk . 15 de enero de 2018 . Consultado el 24 de octubre de 2020 .
  11. ^ Healthdirect Australia (17 de abril de 2020). "Enfermedad de la neurona motora (MND)" . www.healthdirect.gov.au . Consultado el 24 de octubre de 2020 .
  12. ^ Zucchi E, Bonetto V, Sorarù G, Martinelli I, Parchi P, Liguori R, Mandrioli J (octubre de 2020). "Neurofilamentos en los trastornos de las neuronas motoras: hacia biomarcadores de diagnóstico y pronóstico prometedores" . Neurodegeneración molecular . 15 (1): 58. doi : 10.1186 / s13024-020-00406-3 . PMC  7559190 . PMID  33059698 . S2CID  222385359 .
  13. ^ "Hoja de datos de enfermedades de la neurona motora | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares" . www.ninds.nih.gov . Consultado el 27 de octubre de 2020 .
  14. a b c Chiò A, Mora G, Lauria G (febrero de 2017). "Dolor en la esclerosis lateral amiotrófica". La lanceta. Neurología . 16 (2): 144-157. arXiv : 1607.02870 . doi : 10.1016 / S1474-4422 (16) 30358-1 . PMID  27964824 . S2CID  38905437 .
  15. ^ Hilton JB, White AR, Crouch PJ (mayo de 2015). "SOD1 deficiente en metales en la esclerosis lateral amiotrófica" . Revista de Medicina Molecular . 93 (5): 481–7. doi : 10.1007 / s00109-015-1273-3 . PMC  4408375 . PMID  25754173 . S2CID  12043749 .
  16. ^ a b "Comprensión de la ELA" . La Asociación ALS .
  17. a b c Wingo TS, Cutler DJ, Yarab N, Kelly CM, Glass JD (2011). "La heredabilidad de la esclerosis lateral amiotrófica en un registro de investigación de Estados Unidos comprobado clínicamente" . PLOS ONE . 6 (11): e27985. Código bibliográfico : 2011PLoSO ... 627985W . doi : 10.1371 / journal.pone.0027985 . PMC  3222666 . PMID  22132186 .
  18. a b Couratier P, Corcia P, Lautrette G, Nicol M, Marin B (mayo de 2017). "La ELA y la demencia frontotemporal pertenecen a un espectro de enfermedades comunes". Revue Neurologique . 173 (5): 273–279. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.04.001 . PMID  28449882 .
  19. ^ a b c d e f g h i j k Brown RH, Al-Chalabi A (13 de julio de 2017). "Esclerosis lateral amiotrófica" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 377 (2): 162-172. doi : 10.1056 / NEJMra1603471 . PMID  28700839 .
  20. ^ a b c d e f g h i j k l m n Soriani M, Desnuelle C (mayo de 2017). "Manejo de la atención en la esclerosis lateral amiotrófica". Revue Neurologique . 173 (5): 288–89. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.03.031 . PMID  28461024 .
  21. ^ a b c d e f g h i j k Connolly S, Galvin M, Hardiman O (abril de 2015). "Manejo del final de la vida en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica". La lanceta. Neurología . 14 (4): 435–42. doi : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70221-2 . PMID  25728958 . S2CID  34109901 .
  22. a b c d e f g h Swinnen B, Robberecht W (noviembre de 2014). "La variabilidad fenotípica de la esclerosis lateral amiotrófica" . Reseñas de la naturaleza. Neurología . 10 (11): 661–70. doi : 10.1038 / nrneurol.2014.184 . PMID  25311585 . S2CID  205516010 .
  23. a b c d e f g Al-Chalabi A, Hardiman O (noviembre de 2013). "La epidemiología de la ELA: una conspiración de genes, medio ambiente y tiempo". Reseñas de la naturaleza. Neurología . 9 (11): 617-28. doi : 10.1038 / nrneurol.2013.203 . PMID  24126629 . S2CID  25040863 .
  24. ^ a b c d e f Mehta P, Kaye W, Raymond J, Punjabi R, Larson T, Cohen J, Muravov O, Horton K (noviembre de 2018). "Prevalencia de la esclerosis lateral amiotrófica - Estados Unidos, 2015" . Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad . 67 (46): 1285-1289. doi : 10.15585 / mmwr.mm6746a1 . PMC  5858037 . PMID  30462626 .
  25. a b c d e Rowland LP (marzo de 2001). "Cómo la esclerosis lateral amiotrófica obtuvo su nombre: el genio clínico-patológico de Jean-Martin Charcot". Archivos de Neurología . 58 (3): 512–15. doi : 10.1001 / archneur.58.3.512 . PMID  11255459 .
  26. ^ Kelly EB (2013). Enciclopedia de genética y enfermedades humanas . Santa Bárbara, CA: Greenwood. págs. 79–80. ISBN 978-0-313-38713-5. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  27. ^ Jacoby DB, Youngson RM (2004). Enciclopedia de salud familiar (3ª ed.). Tarrytown, Nueva York: Marshall Cavendish. pag. 1256. ISBN 978-0-7614-7486-9. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  28. a b c d e f g h Renton AE, Chiò A, Traynor BJ (enero de 2014). "Situación de la genética de la esclerosis lateral amiotrófica" . Neurociencia de la naturaleza . 17 (1): 17-23. doi : 10.1038 / nn.3584 . hdl : 2318/156177 . PMC  4544832 . PMID  24369373 .
  29. ^ a b c d e Lutz C (agosto de 2018). "Modelos de ratón de ELA: pasado, presente y futuro". Investigación del cerebro . 1693 (Parte A): 1–10. doi : 10.1016 / j.brainres.2018.03.024 . PMID  29577886 . S2CID  4641251 .
  30. ^ Song P (agosto de 2014). "El desafío del cubo de hielo: el sector público debe prepararse para promover rápidamente el desarrollo sostenido de un sistema de atención médica e investigación de enfermedades raras" . Investigación de enfermedades raras e intratables . 3 (3): 94–96. doi : 10.5582 / irdr.2014.01015 . PMC  4214244 . PMID  25364651 .
  31. ^ "Enfermedad de la neurona motora 8B60" . CIE-11 para estadísticas de mortalidad y morbilidad . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 24 de enero de 2019 .
  32. a b c Jawdat O, Statland JM, Barohn RJ, Katz JS, Dimachkie MM (noviembre de 2015). "Variantes regionales de la esclerosis lateral amiotrófica (diplejía amiotrófica braquial, diplejía amiotrófica de la pierna y esclerosis lateral amiotrófica bulbar aislada)" . Clínicas neurológicas . 33 (4): 775–85. doi : 10.1016 / j.ncl.2015.07.003 . PMC  4629514 . PMID  26515621 .
  33. ^ a b c d e f Grad LI, Rouleau GA, Ravits J, Cashman NR (agosto de 2017). "Espectro clínico de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en Medicina . 7 (8): a024117. doi : 10.1101 / cshperspect.a024117 . PMC  5538408 . PMID  28003278 .
  34. a b c d Chiò A, Calvo A, Moglia C, Mazzini L, Mora G (julio de 2011). "Heterogeneidad fenotípica de la esclerosis lateral amiotrófica: un estudio basado en la población". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 82 (7): 740–46. doi : 10.1136 / jnnp.2010.235952 . PMID  21402743 . S2CID  13416164 .
  35. ^ Gautier G, Verschueren A, Monnier A, Attarian S, Salort-Campana E, Pouget J (agosto de 2010). "ELA con inicio respiratorio: características clínicas y efectos de la ventilación no invasiva en el pronóstico". Esclerosis lateral amiotrófica . 11 (4): 379–82. doi : 10.3109 / 17482960903426543 . PMID  20001486 . S2CID  27672209 .
  36. a b c d e Al-Chalabi A, Hardiman O, Kiernan MC, Chiò A, Rix-Brooks B, van den Berg LH (octubre de 2016). "Esclerosis lateral amiotrófica: avanzando hacia un nuevo sistema de clasificación". La lanceta. Neurología . 15 (11): 1182–94. doi : 10.1016 / S1474-4422 (16) 30199-5 . hdl : 2318/1636249 . PMID  27647646 . S2CID  45285510 .
  37. ^ Teoh HL, Carey K, Sampaio H, Mowat D, Roscioli T, Farrar M (2017). "Trastornos hereditarios de la neurona motora pediátrica: más allá de la atrofia muscular espinal" . Plasticidad neural . 2017 : 6509493. doi : 10.1155 / 2017/6509493 . PMC  5467325 . PMID  28634552 .
  38. a b Tard C, Defebvre L, Moreau C, Devos D, Danel-Brunaud V (mayo de 2017). "Características clínicas de la esclerosis lateral amiotrófica y su valor pronóstico". Revue Neurologique . 173 (5): 263–72. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.03.029 . PMID  28477850 .
  39. ^ Lui AJ, Byl NN (junio de 2009). "Una revisión sistemática del efecto del ejercicio de intensidad moderada sobre la función y la progresión de la enfermedad en la esclerosis lateral amiotrófica". Revista de fisioterapia neurológica . 33 (2): 68–87. doi : 10.1097 / NPT.0b013e31819912d0 . PMID  19556916 . S2CID  7650356 .
  40. ^ McCluskey L, Vandriel S, Elman L, Van Deerlin VM, Powers J, Boller A, et al. (15 de octubre de 2014). "Síndrome de ELA-Plus: características no piramidales en una gran cohorte de ELA" . Revista de Ciencias Neurológicas . 345 (1–2): 118–24. doi : 10.1016 / j.jns.2014.07.022 . PMC  4177937 . PMID  25086858 .
  41. a b c Martin S, Al Khleifat A, Al-Chalabi A (2017). "¿Qué causa la esclerosis lateral amiotrófica?" . F1000Research . 6 : 371. doi : 10.12688 / f1000research.10476.1 . PMC  5373425 . PMID  28408982 .
  42. ^ Pender N, Pinto-Grau M, Hardiman O (octubre de 2020). "Deterioro cognitivo y conductual en la esclerosis lateral amiotrófica". Opinión Actual en Neurología . 33 (5): 649–654. doi : 10.1097 / WCO.0000000000000862 . PMID  32833751 .
  43. ^ Raaphorst J, Beeldman E, De Visser M, De Haan RJ, Schmand B (octubre de 2012). "Una revisión sistemática de los cambios de comportamiento en la enfermedad de las neuronas motoras". Esclerosis lateral amiotrófica . 13 (6): 493–501. doi : 10.3109 / 17482968.2012.656652 . PMID  22424127 . S2CID  22224140 .
  44. a b Beeldman E, Raaphorst J, Klein Twennaar M, de Visser M, Schmand BA, de Haan RJ (junio de 2016). "El perfil cognitivo de la ELA: una revisión sistemática y actualización de metanálisis". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 87 (6): 611-19. doi : 10.1136 / jnnp-2015-310734 . PMID  26283685 . S2CID  22082109 .
  45. ^ Gordon PH, Miller RG, Moore DH (septiembre de 2004). "ALSFRS-R". Esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos de la neurona motora . 5 Supl. 1: 90–93. doi : 10.1080 / 17434470410019906 . PMID  15512883 . S2CID  218987659 .
  46. ^ Creemers H, Grupstra H, Nollet F, van den Berg LH, Beelen A (junio de 2015). "Factores pronósticos para el curso del estado funcional de los pacientes con ELA: una revisión sistemática". Revista de Neurología . 262 (6): 1407–23. doi : 10.1007 / s00415-014-7564-8 . PMID  25385051 . S2CID  31734765 .
  47. ^ Castrillo-Viguera C, Grasso DL, Simpson E, Shefner J, Cudkowicz ME (2010). "Importancia clínica en el cambio de disminución de ALSFRS-R". Esclerosis lateral amiotrófica (artículo de revista). 11 (1–2): 178–80. doi : 10.3109 / 17482960903093710 . PMID  19634063 . S2CID  207619689 .
  48. ^ Sabatelli M, Madia F, Conte A, Luigetti M, Zollino M, Mancuso I, Lo Monaco M, Lippi G, Tonali P (septiembre de 2008). "Historia natural de la esclerosis lateral amiotrófica en adultos jóvenes". Neurología . 71 (12): 876–81. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000312378.94737.45 . PMID  18596241 . S2CID  10848454 .
  49. ^ Paganoni S, Deng J, Jaffa M, Cudkowicz ME, Wills AM (julio de 2011). "El índice de masa corporal, no la dislipidemia, es un predictor independiente de supervivencia en la esclerosis lateral amiotrófica" . Músculo y nervio . 44 (1): 20–24. doi : 10.1002 / mus.22114 . PMC  4441750 . PMID  21607987 . Resumen de laicos - Hospital General de Massachusetts (11 de mayo de 2011).
  50. ^ "Stephen Hawking sirve como modelo para los pacientes con ELA" . CNN. 20 de abril de 2009. Archivado desde el original el 15 de agosto de 2016.
  51. ^ "Acerca de la ELA familiar - colaboración en la investigación de ELA" . Consultado el 27 de octubre de 2020 .
  52. a b Vajda A, McLaughlin RL, Heverin M, Thorpe O, Abrahams S, Al-Chalabi A, Hardiman O (marzo de 2017). "Pruebas genéticas en ELA: una encuesta de las prácticas actuales" . Neurología . 88 (10): 991–999. doi : 10.1212 / WNL.0000000000003686 . PMC  5333513 . PMID  28159885 .
  53. ^ Byrne S, Walsh C, Lynch C, Bede P, Elamin M, Kenna K, McLaughlin R, Hardiman O (junio de 2011). "Tasa de esclerosis lateral amiotrófica familiar: una revisión sistemática y metanálisis". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 82 (6): 623–7. doi : 10.1136 / jnnp.2010.224501 . hdl : 2262/53330 . PMID  21047878 . S2CID  6254190 .
  54. a b c He J, Mangelsdorf M, Fan D, Bartlett P, Brown MA (diciembre de 2015). "Estudios genéticos de la esclerosis lateral amiotrófica: desde el mapeo de asociación en todo el genoma hasta la secuenciación del genoma" (PDF) . El neurocientífico . 21 (6): 599–615. doi : 10.1177 / 1073858414555404 . PMID  25378359 . S2CID  3437565 .
  55. a b Corcia P, Couratier P, Blasco H, Andres CR, Beltran S, Meininger V, Vourc'h P (mayo de 2017). "Genética de la esclerosis lateral amiotrófica". Revue Neurologique . 173 (5): 254–262. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.03.030 . PMID  28449881 .
  56. ^ Chia R, Chiò A, Traynor BJ (enero de 2018). "Nuevos genes asociados con la esclerosis lateral amiotrófica: implicaciones diagnósticas y clínicas" . La lanceta. Neurología . 17 (1): 94-102. doi : 10.1016 / S1474-4422 (17) 30401-5 . PMC  5901717 . PMID  29154141 .
  57. ^ Zou ZY, Liu CY, Che CH, Huang HP (enero de 2016). "Hacia la medicina de precisión en la esclerosis lateral amiotrófica" . Annals of Translational Medicine . 4 (2): 27. doi : 10.3978 / j.issn.2305-5839.2016.01.16 . PMC  4731596 . PMID  26889480 .
  58. ^ Sontheimer H (2015). Enfermedades del sistema nervioso . Prensa académica. pag. 170. ISBN 978-0-12-800403-6. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017 . Consultado el 2 de mayo de 2015 .
  59. a b Beard JD, Kamel F (1 de enero de 2015). "Servicio militar, despliegues y exposiciones en relación con la etiología y supervivencia de la esclerosis lateral amiotrófica" . Revisiones epidemiológicas . 37 (1): 55–70. doi : 10.1093 / epirev / mxu001 . PMC  4325667 . PMID  25365170 .
  60. ^ Belbasis L, Bellou V, Evangelou E (marzo de 2016). "Factores de riesgo ambiental y esclerosis lateral amiotrófica: una revisión general y una evaluación crítica de la evidencia actual de revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios observacionales" . Neuroepidemiología . 46 (2): 96-105. doi : 10.1159 / 000443146 . PMID  26731747 . S2CID  13163292 .
  61. ^ Beard JD, Steege AL, Ju J, Lu J, Luckhaupt SE, Schubauer-Berigan MK (julio de 2017). "Mortalidad por esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson entre diferentes grupos de ocupación - Estados Unidos, 1985-2011" . MMWR. Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad . 66 (27): 718–722. doi : 10.15585 / mmwr.mm6627a2 . PMC  5687590 . PMID  28704346 .
  62. ^ Sutedja NA, Fischer K, Veldink JH, van der Heijden GJ, Kromhout H, Heederik D, Huisman MH, Wokke JJ, van den Berg LH (2009). "Lo que realmente sabemos sobre la ocupación como factor de riesgo de ELA: una revisión crítica y sistemática". Esclerosis lateral amiotrófica . 10 (5–6): 295–301. doi : 10.3109 / 17482960802430799 . PMID  19922116 . S2CID  25772664 .
  63. ^ Ingre C, Roos PM, Piehl F, Kamel F, Fang F (2015). "Factores de riesgo para la esclerosis lateral amiotrófica" . Epidemiología clínica . 7 : 181–93. doi : 10.2147 / CLEP.S37505 . PMC  4334292 . PMID  25709501 .
  64. ^ Kamel F, Umbach DM, Bedlack RS, Richards M, Watson M, Alavanja MC, Blair A, Hoppin JA, Schmidt S, Sandler DP (junio de 2012). "Exposición a plaguicidas y esclerosis lateral amiotrófica" . Neurotoxicología . 33 (3): 457–62. doi : 10.1016 / j.neuro.2012.04.001 . PMC  3358481 . PMID  22521219 .
  65. ^ Bozzoni V, Pansarasa O, Diamanti L, Nosari G, Cereda C, Ceroni M (2016). "Esclerosis lateral amiotrófica y factores ambientales" . Neurología funcional . 31 (1): 7–19. PMC  4819821 . PMID  27027889 .
  66. ^ Malek AM, Barchowsky A, Bowser R, Youk A, Talbott EO (agosto de 2012). "La exposición a plaguicidas como factor de riesgo para la esclerosis lateral amiotrófica: un metaanálisis de estudios epidemiológicos: exposición a plaguicidas como factor de riesgo para ELA". Investigación ambiental . 117 : 112–9. Código bibliográfico : 2012ER .... 117..112M . doi : 10.1016 / j.envres.2012.06.007 . PMID  22819005 .
  67. ^ a b Gardner RC, Yaffe K (mayo de 2015). "Epidemiología del traumatismo craneoencefálico leve y enfermedad neurodegenerativa" . Neurociencias moleculares y celulares . 66 (Parte B): 75–80. doi : 10.1016 / j.mcn.2015.03.001 . PMC  4461453 . PMID  25748121 .
  68. ^ Watanabe Y, Watanabe T (octubre de 2017). "Evaluación metaanalítica de la asociación entre traumatismo craneoencefálico y riesgo de esclerosis lateral amiotrófica" . Revista europea de epidemiología . 32 (10): 867–879. doi : 10.1007 / s10654-017-0327-y . PMID  29080013 . S2CID  449855 .
  69. ^ Luna J, Logroscino G, Couratier P, Marin B (mayo de 2017). "Problemas actuales en la epidemiología de la ELA: variación de la ocurrencia de ELA entre las poblaciones y la actividad física como factor de riesgo". Revue Neurologique . 173 (5): 244-253. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.03.035 . PMID  28477849 .
  70. ^ Veldink JH, Kalmijn S, Groeneveld GJ, Titulaer MJ, Wokke JH, van den Berg LH (enero de 2005). "Actividad física y la asociación con ELA esporádica". Neurología . 64 (2): 241–5. doi : 10.1212 / 01.WNL.0000149513.82332.5C . PMID  15668420 . S2CID  36449771 .
  71. ^ Armon C (noviembre de 2007). "Deportes y trauma en la esclerosis lateral amiotrófica revisitados". Revista de Ciencias Neurológicas . 262 (1–2): 45–53. doi : 10.1016 / j.jns.2007.06.021 . PMID  17681549 . S2CID  20733887 .
  72. ^ a b Harwood CA, McDermott CJ, Shaw PJ (agosto de 2009). "La actividad física como factor de riesgo exógeno en la enfermedad de la motoneurona (EMN): una revisión de la evidencia". Esclerosis lateral amiotrófica . 10 (4): 191-204. doi : 10.1080 / 17482960802549739 . PMID  19263258 . S2CID  14749160 .
  73. ^ Hamidou B, Couratier P, Besançon C, Nicol M, Preux PM, Marin B (julio de 2014). "Evidencia epidemiológica de que la actividad física no es un factor de riesgo para la ELA". Revista europea de epidemiología . 29 (7): 459–75. doi : 10.1007 / s10654-014-9923-2 . PMID  24986107 . S2CID  20563636 .
  74. ^ Lacorte E, Ferrigno L, Leoncini E, Corbo M, Boccia S, Vanacore N (julio de 2016). "La actividad física y la actividad física relacionada con el deporte, el ocio y la actividad ocupacional como factores de riesgo de ELA: una revisión sistemática". Revisiones de neurociencia y bioconducta . 66 : 61–79. doi : 10.1016 / j.neubiorev.2016.04.007 . PMID  27108217 . S2CID  24844638 .
  75. ^ Julian TH, Glascow N, Barry AD, Moll T, Harvey C, Klimentidis YC, et al. (Junio ​​de 2021). "El ejercicio físico es un factor de riesgo para la esclerosis lateral amiotrófica: evidencia convergente de la aleatorización mendeliana, transcriptómica y genotipos de riesgo" . EBioMedicine . 68 : 103397. doi : 10.1016 / j.ebiom.2021.103397 . PMC  8170114 . PMID  34051439 .
  76. ^ Couratier P, Corcia P, Lautrette G, Nicol M, Preux P, Marin B (enero de 2016). "Epidemiología de la esclerosis lateral amiotrófica: una revisión de la literatura". Neuroepidemiología . 172 (1): 37–45. doi : 10.1016 / j.neurol.2015.11.002 . PMID  26727307 .
  77. ^ Tharmaratnam T, Iskandar M, Tabobondung T, Tobbia I, Gopee-Ramanan P, Tabobondung T (19 de junio de 2018). "Encefalopatía traumática crónica en jugadores profesionales de fútbol americano: ¿Dónde estamos ahora?" . Fronteras en neurología . 19 (9): 445. doi : 10.3389 / fneur.2018.00445 . PMC  6018081 . PMID  29971037 .
  78. ^ Gardner A, Iverson G, McCrory P (enero de 2014). "Encefalopatía traumática crónica en el deporte: una revisión sistemática" . Revista británica de medicina deportiva . 48 (2): 84–90. doi : 10.1136 / bjsports-2013-092646 . PMID  23803602 . S2CID  7182895 .
  79. ^ Belson K (22 de abril de 2015). "Juez aprueba trato en traje de conmoción cerebral de la NFL" . The New York Times . Consultado el 10 de agosto de 2018 .
  80. ^ "Kevin Turner, jugador de la NFL que luego luchó contra la liga, muere a los 46" . The New York Times . 24 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 28 de marzo de 2016 . Consultado el 27 de marzo de 2016 .
  81. ^ Armon C (noviembre de 2009). "El tabaquismo puede considerarse un factor de riesgo establecido para ELA esporádica" . Neurología . 73 (20): 1693–8. doi : 10.1212 / WNL.0b013e3181c1df48 . PMC  2788806 . PMID  19917993 .
  82. ^ Alonso A, Logroscino G, Hernán MA (noviembre de 2010). "Tabaquismo y el riesgo de esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática y metanálisis" . Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 81 (11): 1249–52. doi : 10.1136 / jnnp.2009.180232 . PMID  20639382 . S2CID  2079442 .
  83. ^ Wang H, O'Reilly ÉJ, Weisskopf MG, Logroscino G, McCullough ML, Thun MJ, Schatzkin A, Kolonel LN, Ascherio A (febrero de 2011). "Tabaquismo y riesgo de esclerosis lateral amiotrófica: un análisis agrupado de 5 cohortes prospectivas" . Archivos de Neurología . 68 (2): 207-13. doi : 10.1001 / archneurol.2010.367 . PMC  3319086 . PMID  21320987 .
  84. ^ Robberecht W, Philips T (abril de 2013). "El escenario cambiante de la esclerosis lateral amiotrófica". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 14 (4): 248–64. doi : 10.1038 / nrn3430 . PMID  23463272 . S2CID  208941 .
  85. ^ Okamoto K, Mizuno Y, Fujita Y (abril de 2008). "Cuerpos de Bunina en esclerosis lateral amiotrófica". Neuropatología . 28 (2): 109-15. doi : 10.1111 / j.1440-1789.2007.00873.x . PMID  18069968 . S2CID  34398467 .
  86. ^ White JA, Banerjee R, Gunawardena S (mayo de 2016). "Transporte axonal y neurodegeneración: cómo se pueden utilizar los fármacos marinos para el desarrollo de terapias" . Drogas marinas . 14 (5): 102. doi : 10,3390 / md14050102 . PMC  4882576 . PMID  27213408 .
  87. ^ Ng Kee Kwong KC, Mehta AR, Nedergaard M, Chandran S (agosto de 2020). "Definición de funciones novedosas para el líquido cefalorraquídeo en la fisiopatología de la ELA" . Comunicaciones de Acta Neuropathologica . 8 (1): 140. doi : 10.1186 / s40478-020-01018-0 . PMC  7439665 . PMID  32819425 .
  88. a b c d e Philip Van Damme P, Robberecht W, Van Den Bosch L (mayo de 2017). "Modelado de la esclerosis lateral amiotrófica: avances y posibilidades" . Modelos y mecanismos de enfermedad . 10 (5): 537–49. doi : 10.1242 / dmm.029058 . PMC  5451175 . PMID  28468939 .
  89. ^ a b Mehta AR, Gregory JM, Dando O, Carter RN, Burr K, Nanda J, et al. (Febrero de 2021). "Los déficits bioenergéticos mitocondriales en las neuronas motoras de la esclerosis lateral amiotrófica C9orf72 causan una homeostasis axonal disfuncional" . Acta Neuropathologica . 141 (2): 257–279. doi : 10.1007 / s00401-020-02252-5 . PMC  7847443 . PMID  33398403 .
  90. Xu Z, Henderson RD, David M, McCombe PA (2016). "Los neurofilamentos como biomarcadores de la esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática y un metaanálisis" . PLOS ONE . 11 (10): e0164625. Código bibliográfico : 2016PLoSO..1164625X . doi : 10.1371 / journal.pone.0164625 . PMC  5061412 . PMID  27732645 .
  91. ^ Vu LT, Bowser R (enero de 2017). "Biomarcadores basados ​​en fluidos para la esclerosis lateral amiotrófica" . Neuroterapéutica . 14 (1): 119-134. doi : 10.1007 / s13311-016-0503-x . PMC  5233638 . PMID  27933485 .
  92. a b de Carvalho M, Dengler R, Eisen A, England JD, Kaji R, Kimura J, et al. (Marzo de 2008). "Criterios de electrodiagnóstico para el diagnóstico de ELA". Neurofisiología clínica . 119 (3): 497–503. doi : 10.1016 / j.clinph.2007.09.143 . PMID  18164242 . S2CID  14851649 .
  93. ^ Costa J, Swash M, de Carvalho M (noviembre de 2012). "Criterios de Awaji para el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática" . Archivos de Neurología . 69 (11): 1410–1416. doi : 10.1001 / archneurol.2012.254 . PMID  22892641 .
  94. ^ Belsh JM (marzo de 2000). "Criterios diagnósticos de ELA de El Escorial Revisitados: ¿satisfacen tanto las necesidades de los clínicos como de los investigadores?". Esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos de la neurona motora . 1 (Suplemento 1): S57 – S60. doi : 10.1080 / 14660820052415925 . PMID  11464928 . S2CID  6828235 .
  95. ^ Silani V, Messina S, Poletti B, Morelli C, Doretti A, Ticozzi N, Maderna L (marzo de 2011). "El diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica en 2010". Archives Italiennes de Biologie . 149 (1): 5-27. doi : 10.4449 / aib.v149i1.1260 . PMID  21412713 .
  96. ^ "Síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS)" . Misc.medscape.com. Archivado desde el original el 14 de mayo de 2013 . Consultado el 18 de abril de 2013 .
  97. ^ "LEMS.com, síndrome miasténico de Lambert-Eaton: acerca de" . Lems.com. Archivado desde el original el 20 de enero de 2013 . Consultado el 18 de abril de 2013 .
  98. ^ Mills KR (noviembre de 2010). "Características de las fasciculaciones en la esclerosis lateral amiotrófica y el síndrome de fasciculación benigna" . Cerebro . 133 (11): 3458–69. doi : 10.1093 / cerebro / awq290 . PMID  20959307 .
  99. ^ Eisen A (2002). "Esclerosis lateral amiotrófica: una revisión" . BCMJ . 44 (7): 362–366. Archivado desde el original el 21 de junio de 2013 . Consultado el 21 de agosto de 2014 .
  100. ^ Davenport RJ, Swingler RJ, Canciller AM, Warlow CP (febrero de 1996). "Evitar diagnósticos falsos positivos de enfermedad de la neurona motora: lecciones del registro escocés de enfermedades de la neurona motora" . Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 60 (2): 147–51. doi : 10.1136 / jnnp.60.2.147 . PMC  1073793 . PMID  8708642 .
  101. ^ Chieia MA, Oliveira AS, Silva HC, Gabbai AA (diciembre de 2010). "Esclerosis lateral amiotrófica: consideraciones sobre criterios diagnósticos" . Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 68 (6): 837–42. doi : 10.1590 / S0004-282X2010000600002 . PMID  21243238 .
  102. ^ Al-Asmi A, Nandhagopal R, Jacob PC, Gujjar A (febrero de 2012). "Diagnóstico erróneo de miastenia grave e implicaciones clínicas posteriores: informe de un caso y revisión de la literatura" . Revista médica de la Universidad Sultan Qaboos . 12 (1): 103–8. doi : 10.12816 / 0003095 . PMC  3286704 . PMID  22375266 .
  103. ^ a b c Abe K, Masashi A, Tsuji S, Itoyama Y, Sobue G, Togo M, et al. (Julio de 2017). "Seguridad y eficacia de edaravona en pacientes bien definidos con esclerosis lateral amiotrófica: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo" . La lanceta. Neurología . 16 (7): 505-12. doi : 10.1016 / S1474-4422 (17) 30115-1 . PMID  28522181 .
  104. ^ a b c Yeo CJ, Simmons Z (mayo de 2018). "Hablar de edaravona con el paciente con ELA: un marco ético desde una perspectiva estadounidense". Esclerosis lateral amiotrófica y degeneración frontotemporal . 19 (3–4): 167–72. doi : 10.1080 / 21678421.2018.1425455 . PMID  29334251 . S2CID  4627647 .
  105. a b c d Orrell RW (2010). "Enfermedad de la neurona motora: revisiones sistemáticas del tratamiento para ELA y AME" . Boletín médico británico . 93 : 145–59. doi : 10.1093 / bmb / ldp049 . PMID  20015852 .
  106. a b Radunovic A, Annane D, Rafiq M, Brassington R, Mustfa N (6 de octubre de 2017). "Ventilación mecánica para la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica / motoneurona" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 10 (10): CD004427. doi : 10.1002 / 14651858.CD004427.pub4 . PMC  6485636 . PMID  28982219 .
  107. a b c Ahmed R, Newcombe R, Piper A, Lewis S, Yee B, Kiernan M, Grunstein R (abril de 2016). "Trastornos del sueño y función respiratoria en la esclerosis lateral amiotrófica". Reseñas de Medicina del Sueño . 26 : 33–42. doi : 10.1016 / j.smrv.2015.05.007 . PMID  26166297 .
  108. a b Eisen A, Krieger C (noviembre de 2013). "Consideraciones éticas en el manejo de la esclerosis lateral amiotrófica". Avances en neurobiología . 110 : 45–53. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2013.05.001 . PMID  23735671 . S2CID  26282198 .
  109. a b Lewis M, Rushanan S (2007). "El papel de la fisioterapia y la terapia ocupacional en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica". NeuroRehabilitación . 22 (6): 451–61. doi : 10.3233 / NRE-2007-22608 . PMID  18198431 .
  110. ^ a b c d e "Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)" . Asociación Estadounidense del Habla, el Lenguaje y la Audición, Rockville, MD. Archivado desde el original el 2 de agosto de 2012 . Consultado el 30 de noviembre de 2016 .
  111. a b c Arbesman M, Sheard K (2014). "Revisión sistemática de la efectividad de las intervenciones relacionadas con la terapia ocupacional para personas con esclerosis lateral amiotrófica" . La Revista Estadounidense de Terapia Ocupacional . 68 (1): 20-26. doi : 10.5014 / ajot.2014.008649 . PMID  24367951 .
  112. ^ a b Katzberg HD, Benatar M (enero de 2011). "Alimentación por sonda enteral para la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica / motoneurona" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (1): CD004030. doi : 10.1002 / 14651858.CD004030.pub3 . PMC  7163276 . PMID  21249659 .
  113. ^ a b c Andersen PM, Abrahams S, Borasio GD, de Carvalho M, Chio A, Van Damme P, et al. (Marzo de 2012). "Directrices de EFNS sobre el manejo clínico de la esclerosis lateral amiotrófica (MALS) - informe revisado de un grupo de trabajo de EFNS" . Revista europea de neurología . 19 (3): 360–75. doi : 10.1111 / j.1468-1331.2011.03501.x . PMID  21914052 . S2CID  5746940 .
  114. ^ Carlesi C, Pasquali L, Piazza S, Lo Gerfo A, Caldarazzo Ienco E, Alessi R, Fornai F, Siciliano G (marzo de 2011). "Estrategias para el abordaje clínico de la neurodegeneración en la esclerosis lateral amiotrófica". Archives Italiennes de Biologie . 149 (1): 151–67. doi : 10.4449 / aib.v149i1.1267 . PMID  21412722 .
  115. ^ Hardiman O, van den Berg LH (julio de 2017). "Edaravone: ¿un nuevo tratamiento para la ELA en el horizonte?" . La lanceta. Neurología . 16 (7): 490–91. doi : 10.1016 / S1474-4422 (17) 30163-1 . PMID  28522180 . S2CID  7609862 .
  116. a b c d e f g Dorst J, Ludolph A, Huebers A (2018). "Tratamiento modificador de la enfermedad y sintomático de la esclerosis lateral amiotrófica" . Avances terapéuticos en trastornos neurológicos . 11 : 1756285617734734. doi : 10.1177 / 1756285617734734 . PMC  5784546 . PMID  29399045 .
  117. a b Takei K, Watanabe K, Yuki S, Akimoto M, Sakata T, Palumbo J (octubre de 2017). "Edaravone y su desarrollo clínico para la esclerosis lateral amiotrófica" . Esclerosis lateral amiotrófica y degeneración frontotemporal . 18 (sup. 1): 5–10. doi : 10.1080 / 21678421.2017.1353101 . PMID  28872907 .
  118. ^ Paganoni S, Hendrix S, Dickson SP, Knowlton N, Macklin EA, Berry JD, et al. (Enero de 2021). "Supervivencia a largo plazo de los participantes en el ensayo CENTAUR de fenilbutirato de sodio-taurursodiol en la esclerosis lateral amiotrófica" . Músculo y nervio . 63 (1): 31–39. doi : 10.1002 / mus.27091 . PMC  7820979 . PMID  33063909 .
  119. a b Paganoni S, Karam C, Joyce N, Bedlack R, Carter G (2015). "Atención rehabilitadora integral en todo el espectro de la esclerosis lateral amiotrófica" . NeuroRehabilitación . 37 (1): 53–68. doi : 10.3233 / NRE-151240 . PMC  5223769 . PMID  26409693 .
  120. ^ Macpherson CE, Bassile CC (julio de 2016). "Técnicas de fisioterapia pulmonar para mejorar la supervivencia en la esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática". Revista de fisioterapia neurológica . 40 (3): 165–75. doi : 10.1097 / NPT.0000000000000136 . PMID  27164308 . S2CID  7279853 .
  121. ^ Danel-Brunaud V, Touzet L, Chevalier L, Moreau C, Devos D, Vandoolaeghe S, Lefebvre L (mayo de 2017). "Consideraciones éticas y cuidados paliativos en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica: una revisión". Revue Neurologique . 173 (5): 300–07. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.03.032 . PMID  28479121 .
  122. ^ Checkoway H, Lundin JI, Kelada SN (2011). "Capítulo 22: Enfermedades neurodegenerativas". En Rothman N, Hainaut P, ​​Schulte P, Smith M, Boffetta P, Perera F (eds.). Epidemiología molecular: principios y prácticas . Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer. págs. 408–409. ISBN 978-9283221630.
  123. ^ Chiò A, Logroscino G, Traynor BJ, Collins J, Simeone JC, Goldstein LA, White LA (2013). "Epidemiología global de la esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática de la literatura publicada" . Neuroepidemiología . 41 (2): 118-30. doi : 10.1159 / 000351153 . PMC  4049265 . PMID  23860588 .
  124. a b Arthur KC, Calvo A, Price TR, Geiger JT, Chiò A, Traynor BJ (11 de agosto de 2016). "Incremento proyectado de la esclerosis lateral amiotrófica de 2015 a 2040" . Comunicaciones de la naturaleza . 7 (12408): 12408. Bibcode : 2016NatCo ... 712408A . doi : 10.1038 / ncomms12408 . PMC  4987527 . PMID  27510634 .
  125. a b Luna J, Logroscino G, Couratier P, Marin B (mayo de 2017). "Problemas actuales en la epidemiología de la ELA: variación de la ocurrencia de ELA entre las poblaciones y la actividad física como factor de riesgo". Revue Neurologique . 173 (5): 244–53. doi : 10.1016 / j.neurol.2017.03.035 . PMID  28477849 .
  126. ^ Zou ZY, Zhou ZR, Che CH, Liu CY, He RL, Huang HP (julio de 2017). "Epidemiología genética de la esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sistemática y metanálisis". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 88 (77): 540–49. doi : 10.1136 / jnnp-2016-315018 . PMID  28057713 . S2CID  41974606 .
  127. ^ Visser J, de Jong JM, de Visser M (febrero de 2008). "La historia de la atrofia muscular progresiva: ¿síndrome o enfermedad?". Neurología . 70 (9): 723–27. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000302187.20239.93 . PMID  18299524 . S2CID  22629725 .
  128. ^ Wijesekera LC, Mathers S, Talman P, Galtrey C, Parkinson MH, Ganesalingam J, Willey E, Ampong MA, Ellis CM, Shaw CE, Al-Chalabi A, Leigh PN (marzo de 2009). "Historia natural y características clínicas de las variantes de ALS de brazo inestable y pierna inestable" . Neurología . 72 (12): 1087–94. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000345041.83406.a2 . PMC  2821838 . PMID  19307543 .
  129. ^ Lee SE (diciembre de 2011). "Síndrome de demencia de Guam revisitado en 2011". Opinión actual en neurología . 24 (6): 517–24. doi : 10.1097 / WCO.0b013e32834cd50a . PMID  21986681 .
  130. ^ Brooks BR, Sanjak M, Ringel S, England J, Brinkmann J, Pestronk A, et al. (Febrero de 1996). "La escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica: evaluación de las actividades de la vida diaria en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica". Archivos de Neurología . 53 (2): 141–7. doi : 10.1001 / archneur.1996.00550020045014 . PMID  8639063 .
  131. ^ Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E, Fuller C, Hilt D, Thurmond B, Nakanishi A (octubre de 1999). "La ALSFRS-R: una escala de calificación funcional ALS revisada que incorpora evaluaciones de la función respiratoria". Revista de Ciencias Neurológicas . 162 (1–2): 13–21. doi : 10.1016 / s0022-510x (99) 00210-5 . PMID  10540002 . S2CID  7057926 .
  132. ^ Wilbourn AJ (octubre de 1998). "Neurofisiología clínica en el diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica: los criterios de Lambert y El Escorial". Revista de Ciencias Neurológicas . 160 (Suplemento 1): S25-29. doi : 10.1016 / s0022-510x (98) 00194-4 . PMID  9851644 . S2CID  32884687 .
  133. ^ Brooks BR (julio de 1994). "Criterios de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial para el diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica". Revista de Ciencias Neurológicas . 124 (Suplemento): 96-107. doi : 10.1016 / 0022-510x (94) 90191-0 . PMID  7807156 . S2CID  32678612 .
  134. ^ Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL (diciembre de 2000). "El Escorial revisitado: Criterios revisados ​​para el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica". Esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos de la neurona motora . 1 (5): 293–9. doi : 10.1080 / 146608200300079536 . PMID  11464847 . S2CID  22725949 .
  135. ^ a b Teive HA, Lima PM, Germiniani FM, Munhoz RP (mayo de 2016). "¿Qué hay en un nombre? Problemas, hechos y controversias sobre epónimos neurológicos" . Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 74 (5): 423-25. doi : 10.1590 / 0004-282X20160040 . PMID  27191240 .
  136. ^ a b "¿Qué es ELA?" . La Asociación ALS . Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2018 . Consultado el 23 de diciembre de 2018 .
  137. ^ "ELA: esclerosis lateral amiotrófica" . Asociación de Distrofia Muscular . 18 de diciembre de 2015. Archivado desde el original el 6 de agosto de 2018 . Consultado el 23 de diciembre de 2018 .
  138. ^ Goetz CG (marzo de 2000). "Esclerosis lateral amiotrófica: primeras contribuciones de Jean-Martin Charcot". Músculo y nervio . 23 (3): 336–43. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-4598 (200003) 23: 3 <336 :: AID-MUS4> 3.0.CO; 2-L . PMID  10679709 .
  139. ^ Gordon PH (2006). "Capítulo 1: Historia de la ELA". En Mitsumoto H, Przedborski S, Gordon PH (eds.). Esclerosis lateral amiotrófica . Prensa CRC. pag. 9. ISBN 978-0824729240.
  140. ^ Mehta AR, Mehta PR, Anderson SP, MacKinnon BL, Compston A (enero de 2020). "Etimología de la materia gris y la neurona (e)" . Cerebro . 143 (1): 374–379. doi : 10.1093 / cerebro / awz367 . PMC  6935745 . PMID  31844876 .
  141. ^ Gordon PH (octubre de 2013). "Esclerosis lateral amiotrófica: una actualización para 2013 características clínicas, fisiopatología, manejo y ensayos terapéuticos" . Envejecimiento y enfermedad . 4 (5): 295–310. doi : 10.14336 / AD.2013.0400295 . PMC  3794725 . PMID  24124634 .
  142. a b Huynh W, Simon NG, Grosskreutz J, Turner MR, Vucic S, Kiernan MC (julio de 2016). "Evaluación de la motoneurona superior en la esclerosis lateral amiotrófica" . Neurofisiología clínica . 127 (7): 2643–2660. doi : 10.1016 / j.clinph.2016.04.025 . PMID  27291884 . S2CID  3757685 .
  143. ^ "George Bush ofrece posiblemente el mejor desafío del cubo de hielo ALS hasta ahora" . The Independent . Archivado desde el original el 21 de agosto de 2014 . Consultado el 20 de agosto de 2014 .
  144. ^ "El desafío del cubo de hielo financia el descubrimiento de genes en la investigación de ALS (MND)" . BBC News . 27 de julio de 2016. Archivado desde el original el 28 de julio de 2016 . Consultado el 27 de julio de 2016 .
  145. ^ Alexander E. "Desafío del cubo de hielo: Lady Gaga, Justin Bieber, G-Dragon y Oprah - las reacciones más entretenidas hasta ahora".
  146. ^ "El desafío del cubo de hielo financia el descubrimiento de un gen vinculado a la ELA" . Archivado desde el original el 27 de julio de 2016 . Consultado el 27 de julio de 2016 .
  147. ^ Kenna KP, van Doormaal PT, Dekker AM, Ticozzi N, Kenna BJ, Diekstra FP, et al. (Septiembre de 2016). "Las variantes de NEK1 confieren susceptibilidad a la esclerosis lateral amiotrófica" . Genética de la naturaleza . 48 (9): 1037–42. doi : 10.1038 / ng.3626 . PMC  5560030 . PMID  27455347 .
  148. a b c d e Moujalled D, White AR (marzo de 2016). "Avances en el desarrollo de tratamientos modificadores de la enfermedad para la esclerosis lateral amiotrófica". Drogas del SNC . 30 (3): 227–43. doi : 10.1007 / s40263-016-0317-8 . hdl : 11343/216653 . PMID  26895253 . S2CID  13487502 .
  149. ^ Picher-Martel V, Valdmanis PN, Gould PV, Julien JP, Dupré N (julio de 2016). "De modelos animales a enfermedades humanas: un enfoque genético para la medicina personalizada en ELA" . Comunicaciones de Acta Neuropathologica . 11 (4): 70. doi : 10.1186 / s40478-016-0340-5 . PMC  4940869 . PMID  27400686 .
  150. a b Mitsumoto H, Brooks BR, Silani V (noviembre de 2014). "Ensayos clínicos en esclerosis lateral amiotrófica: ¿por qué tantos ensayos negativos y cómo se pueden mejorar los ensayos?". La lanceta. Neurología . 13 (11): 1127–38. doi : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70129-2 . PMID  25316019 . S2CID  28510979 .
  151. ^ Fang J, Zhou M, Yang M, Zhu C, He L (mayo de 2013). "Estimulación magnética transcraneal repetitiva para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de la motoneurona" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (5): CD008554. doi : 10.1002 / 14651858.CD008554.pub3 . PMC  7173713 . PMID  23728676 .
  152. ^ Chen KS, Sakowski SA, Feldman EL (marzo de 2016). "Trasplante de células madre intraespinales para la esclerosis lateral amiotrófica" . Annals of Neurology . 79 (3): 342–53. doi : 10.1002 / ana.24584 . PMC  4789073 . PMID  26696091 .
  153. ^ Abdul Wahid SF, Law ZK, Ismail NA, Lai NM (diciembre de 2019). "Terapias basadas en células para la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica / motoneurona" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 12 : CD011742. doi : 10.1002 / 14651858.CD011742.pub3 . PMC  6920743 . PMID  31853962 .
  154. ^ "Resumen público de opinión sobre la designación huérfana mesilato de masitinib para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica" (PDF) . EMA . Agencia Europea de Medicamentos, Comité de Medicamentos Huérfanos. 22 de septiembre de 2016. Archivado (PDF) desde el original el 6 de noviembre de 2016 . Consultado el 6 de noviembre de 2016 .
  155. ^ Bartus RT, Bétourné A, Basile A, Peterson BL, Glass J, Boulis NM (enero de 2016). "Agonistas de los receptores adrenérgicos β2 como terapias novedosas, seguras y potencialmente eficaces para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)" . Neurobiología de la enfermedad . 85 : 11-24. doi : 10.1016 / j.nbd.2015.10.006 . PMID  26459114 . S2CID  536279 .
  156. ^ Bräuer S, Zimyanin V, Hermann A (abril de 2018). "Propiedades de tipo priónico de proteínas relevantes para la enfermedad en la esclerosis lateral amiotrófica". Revista de transmisión neuronal . 125 (4): 591–613. doi : 10.1007 / s00702-018-1851-y . PMID  29417336 . S2CID  3895544 .
  157. ^ Lau DH, Hartopp N, Welsh NJ, Mueller S, Glennon EB, Mórotz GM, Annibali A, Gomez-Suaga P, Stoica R, Paillusson S, Miller CC (febrero de 2018). "Interrupción de la señalización de ER-mitocondrias en la demencia fronto-temporal y esclerosis lateral amiotrófica relacionada" . Enfermedad y muerte celular . 9 (3): 327. doi : 10.1038 / s41419-017-0022-7 . PMC  5832427 . PMID  29491392 .
  158. ^ Neumann M (octubre de 2013). "Degeneración lobar frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica: similitudes y diferencias moleculares". Revue Neurologique . 169 (10): 793–98. doi : 10.1016 / j.neurol.2013.07.019 . PMID  24011641 .

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos